当前位置： 非创伤性脑出血 > 疾病病因 > 脑出血蛛网膜下腔出血或急性缺血性卒中患
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任星姝赵春光翻译赵双平校对
摘要
背景：采用改良Delphi法确定了对脑出血、蛛网膜下腔出血或急性缺血性卒中伴非感染性发热(假定为神经源性发热)患者使用非药物目标温度管理的实用性共识。
方法：9名神经源性发热管理专家参与了这一过程，包括完成在线问卷调查、面对面讨论和总结回顾，以巩固对目标温度管理的共识。
结果：专家组的建议是基于现有证据和实际情况考虑的平衡。考虑到这一点，他们强调了使用目标温度管理的单一方案管理神经源性发热的重要性。如果患者体温升高到37.5℃以上，一旦进行了适当的感染检查，则应启动目标温度管理。这有助于预防性目标温度管理的使用，并确保感染得到妥善处理。当发现神经源性发热时，如果解热药物不能在1小时内控制温度，则应迅速启动目标温度管理，且只要存在继发性脑损伤的可能性，就应维持目标温度管理。目标温度管理的推荐目标温度为36.5-37.5℃。建议使用先进的目标温度管理方法，以实现连续或接近连续的温度测量和精确的温度控制。
结论：鉴于目前对脑出血、蛛网膜下腔出血或急性缺血性卒中伴神经源性发热患者进行目标温度管理的证据不尽相同，采用Delphi法收集专家共识是合适的。为协助未来研究的发展，专家组提出了收集数据的建议。
关键词：卒中；蛛网膜下腔出血；脑出血；Delphi技术
目标温度管理(TTM)是将核心体温控制在特定水平的过程。它可用于实现低体温(TTMhypo)或维持正常体温(TTMnorm)。TTM已用于多种临床情况，如院外心脏骤停、创伤性脑损伤(TBI)和脑血管意外，以试图减少神经损伤和改善功能预后。TTM用于脑出血(ICH)、蛛网膜下腔出血(SAH)或急性缺血性卒中(AIS)患者的证据基础有限，并且由于所用TTM方法的范围、不同的目标温度、患者群体的异质性以及是否存在神经源性或感染性发热等因素从而很难详细阐释。在法国和美国发表的有限的临床指南中也存在类似的异质性。
发热在神经重症病人中很常见。在AIS或TBI患者中，发热可导致继发性脑损伤，并与功能预后较差、致死率和死亡率较高有关。在约一半的病例中发热有感染性原因。它也被证明与不良预后有很强的独立相关性。在危重病患者中预防发热的大多数证据本质上是观察性的，因此发热在引起继发性脑损伤中的特定作用尚不清楚。预防发热对脑损伤患者的影响研究(NCT)是美国的一项研究，它可能为这个问题提供一些答案，因为它旨在评估预防发热对脑损伤患者热负荷和短期和长期神经功能预后的影响。
这一改良Delphi共识——“建立神经源性发热患者TTM的健康预后共识(ECHO)”，目的是确定对出现发热的ICH、SAH或AIS患者使用非药物TTM的共同专家实用建议。该专家组来自英国的医疗中心，反映了英国的具体做法，尽管他们的建议可能会外推到其他具有相似医疗保健体系的高收入国家。
方法
采用了改良Delphi共识方法，包括在线问卷调查、面对面会议和会后回顾。该过程包括两轮Delphi问卷调查(问题见补充数据)和最终确认阶段，如表1所示。第1轮和第2轮是年7月5日在伦敦DeVereGrandConnaughtRooms举行的面对面会议上进行的。P.J.D.A.担任主席，由一名独立的Delphi协调员主持会议。在初次会议之后，结果报告(第3轮)和共识确认是异步进行的，文件通过电子邮件共享，每个参与者的反馈由主持人单独收集。达成共识的商定截止日期是70%的专家达成一致；这符合该领域最近达成的共识倡议。
参与者
共有9名神经源性发热管理专家参与了共识过程。参与者的选择是基于他们的临床角色、他们管理ICH、SAH和AIS患者、管理这些患者的发热以及使用TTM的经验。这9名参与者来自英国主要的重症监护和神经重症监护团队。5名参与者参加了第1轮和第2轮。在这5名参与者中，有一名认为他们没有足够的专业知识来回答问题，因此退出投票以避免偏倚。然而，该参与者参加了讨论并对感染相关问题提出了见解。9名参与者参加了最终的共识确认。
第1轮和第2轮问题
主持人在与P.J.D.A.协商后准备了每一轮的陈述和问题，并由SurveyMonkey?发送至每位与会者的电子邮箱，以便他们在会议期间匿名在线完成，无需合作。通过文献检索确认陈述和问题；检索结果显示，只有极少数与讨论中特定主题相关的出版物，且这些出版物未与专家组共享。
第1轮包括25个陈述和问题，均与TTM在ICH、SAH或AIS伴神经源性发热患者中的临床应用相关。这些是与会议主席协商后制定的。第1轮的大部分问题是多项选择题，以及两个旨在获取信息的自由文本题和一个排序题。所有的问题都是强制性的，且包括一个评论框，参与者可以提出额外的评论或见解。
将第1轮问题的汇总回答显示在屏幕上，并对结果和评论进行讨论。不论协商程度如何，都对所有回答进行了审查和讨论。在达成共识(70%一致)的情况下，讨论的重点是改进初始共识的措词或范围，以得出明确反映所有专家共识意见的最终声明。在没有达成共识的地方，进行了详细的讨论，以查明缺乏一致意见的原因。从这些讨论中，确定了14项修订或新的陈述或问题，与会者在第2轮会议上发言和表决。
第3轮和最终确认
会议的答复记录在一份摘要文件中，该文件说明了会议上的共识是如何演变的。对于第3轮，通过电子邮件将该摘要分发给所有与会者，要求与会者确认讨论的准确性，要求非与会者在文件中添加他们的意见。对非与会者的补充意见进行了整理和审查。确定了需要进一步讨论的领域，并在P.J.D.A.的指导下制定了解决这些问题的过程。创建了一个共识，构建了建议，添加了额外的叙述，并提供了背景。该稿件已分发给所有参与者进行审阅和最终确认。
结果
最终共识协定的结果见表2。讨论部分将讨论这些协定背后的争议和考虑因素，以提供更广泛的背景，便于适当地审查这些协定。
关于神经源性发热的定义没有进行详细的讨论；但是该小组确定，就这一Delphi共识而言，神经源性发热等同于非感染性发热。
讨论
由于现有已发表证据的不足和异质性，这种共识讨论方法是必要的。改良Delphi法试图将传统Delphi过程的优势（特别是结构化信息流和匿名意见提交）与记名小组技术的优势（特别是能够积极讨论对问题的回答，从而进一步投票）结合起来。会议的重点是就TTM在英国的常规做法达成共识，并得到专家意见，在这种情况下，TTM与TTMnorm有关，建议重点放在非药物的TTM方法上。
核心温度测量
(i)核心温度测量对于有效识别、治疗和监测神经源性发热很重要。
(ii)对于ICH、SAH或AIS患者，应连续监测核心温度，或至少每小时测量一次。
对测量核心温度的最佳部位，参与者之间没有明确的一致意见。缺乏最终的共识与当地可能存在的医疗条件相关，如患者处于清醒或昏迷状态，应如何理解并阐释特定部位的核心温度测量值，尤其当这些部位均非标准温度测量位置时。
法国专家组的指南虽然建议对ICU中的TTM进行核心温度测量，但没有指明具体的部位。根据美国神经危重症协会(NCS)的最新指南，推荐使用食管或膀胱探头来测量神经损伤后TTM期间的温度，该指南还建议进行连续监测。
Delphi参与者对温度测量部位的建议分为两个非金标准部位：食管和直肠。专家组认为，无论选择哪一个部位，都应能进行连续或接近连续的监测。然而，特殊的临床情况可能会使连续监测不切实际，在这些情况下，建议至少每小时测量一次。
神经源性发热和目标温度管理
(i)由于神经源性发热与ICH，SAH或AIS患者预后不良有关，因此对其进行治疗很重要。
(ii)TTMnorm适用于治疗成人ICH、SAH或AIS患者的神经源性发热。
在ICH、SAH和AIS患者中常报告发热，尽管发病率在不同研究中有所不同，且发热的原因往往不明确。在美国一项关于脑损伤患者发热的大规模回顾性研究中，51%的患者出现了发热，发热的发生率在TBI、SAH、ICH和AIS患者中分别为60%、54%、50%和37%。
所有小组成员都认为，考虑到已发表的证据的重要性，这些患者中不良预后与神经源性发热有关，例如，Scaravilli及其同事、Kramer及其同事在SAH、Leira及其同事在ICH、Rincon及其同事、Greer及其同事在所有卒中和TBI患者中的研究。发热可增加脑代谢需求，加重缺血损伤，导致脑血管舒张，最终使颅内压(ICP)恶化，因此应避免或治疗发热。
关于在脑损伤发热患者中使用TTM的一个主要问题是应使用的TTM类型：TTMhypo(温度保持在37℃以下)或TTMnorm(温度保持在37℃)。从文献来看，很难从已发表的关于预防性TTMnorm或TTMhypo用于脑外伤和卒中的神经保护的数据中，辨别出反应性TTMnorm治疗神经源性发热的证据。总之，专家组认为ICH、SAH和AIS神经源性发热患者中应用TTMhypo的证据不足，且低体温可能与不良预后有关。因此，专家组推荐在这些患者中应用TTMnorm，这也是本文的重点。没有对TTMhypo标准的详细讨论。
(iii)从实际的角度来看，ICH、SAH和AIS神经源性发热的TTM采用单一方案较为合适。
尽管专家组承认这三种情况之间存在一些差异，但他们认为有足够的相似性，可以推荐为单一方案，特别是多个方案不切实际时。专家组没有考虑这些患者的治疗地点(ICU或病房)，并认为这些决策由当地医疗实践、诊治措施可用性和患者需要决定。
何时使用目标温度管理
(i)TTM应限制性地用于ICH、SAH或AIS神经源性发热患者。
专家组认为，TTM只应在患者发热时使用，因为无论核心温度如何，支持在ICH、SAH或AIS后使用预防性TTM的证据有限。预防性TTM也有额外的风险，如掩盖与感染相关的发热，因此应避免。
(ii)如果患者体温升高至37.5℃及以上，且排除感染，则应启动TTM。
在会议和随后的评审中，详细讨论了TTM的温度阈值。阈值争议的核心是在检测到温度升高后立即采取措施的必要性与降低预防性TTM使用的风险之间取得平衡。
在健康个体中，核心温度不是恒定的，而是在“正常”37℃的平均温度上下波动0.5℃。虽然人们普遍理解“fever”这一术语，但并没有普遍接受的定义，而且它经常与“pyrexia”或“hyperthermia”这两个术语互换使用。同样，没有公认的温度阈值来确定发热的发生，在文献综述中确定的各种研究中报告了5到14个不同的阈值。通常提到的阈值为38.3℃。这相当于华氏度，是基于美国对发热控制的建议。
大多数专家认为37.5℃是合适的，符合正常体温的商定范围（见下文），尽管少数专家更倾向于38℃。专家组还认识到，在使用TTM之前，尽快识别和治疗可能危及生命的感染是很重要的一步。不管是什么原因，发热都应该及早治疗。
(iii)一旦发现发热，如果药物治疗未能在给药后1小时内控制温度，应尽快启动TTM。
专家组认为，扑热息痛等退热药在控制ICH、SAH或AIS患者发热方面有效性的证据是有限的。然而，他们也认为，由于这些药物被广泛用作控制发热的首选药物，因此可以尝试使用，但如果在1小时内没有效果，则应迅速采取措施。专家组建议，如果发热与癫痫发作有关，则应采取更积极的温度治疗。
扑热息痛广泛应用于ICU病人的发热和疼痛治疗。4g/天的剂量通常作为标准用量，但报告显示，这通常对脑损伤患者的发热控制无效。其他使用更高剂量(6g/天)的研究显示，温度虽仅有小幅下降但很重要。这些研究中的许多研究将扑热息痛用于所有患者而不仅仅是发热患者，因此很难得出有关扑热息痛在发热中应用的确切结论。在急性脑卒中患者中使用扑热息痛的功能预后方面几乎没有证据。然而一项研究表明，入院时发热的脑卒中患者的功能预后得益于扑热息痛的使用。
另一种退热药布洛芬的疗效不比扑热息痛强，而且与出血风险增加有关。一项针对神经外科ICU患者的小规模随机研究表明，在使用非甾体类抗炎药时，与对照组相比，低剂量连续输注双氯芬酸的温度控制明显优于间歇大剂量的非甾体类抗炎药。
专家组讨论了大剂量扑热息痛的收益与可能产生不良反应的风险。该小组还讨论了将扑热息痛与体外降温装置相结合以加强发热控制的可能性。这些讨论没有提出具体建议。
如何使用TTM
(i)发生神经源性发热的ICH、SAH或AIS患者的目标温度为37.0℃±0.5℃。
专家组推荐的正常体温的具体定义为37.0℃±0.5℃，目标温度加上范围被认为是控制温度的明确参数。严格控制核心温度以避免波动可能是有益的。一项针对TBI患者TTM至32-35℃的EurotherM试验的事后分析显示，最初48小时降温期间的温度波动，仅在对照组中与神经功能预后较差相关。对照组患者接受正常体温治疗，体温超过38℃的次数多于低温组。
(ii)只要存在继发性脑损伤的可能性，就应维持TTM。
专家组就TTM的持续时间进行了讨论，试图提供具体指导意见但没有达成共识。推荐的持续时间包括48小时、72小时、3-5天或根据需要而定。总的来说，专家组认为很难提供明确的建议，特别是在临床情况下如患者清醒或昏迷，可能会影响决定。专家组还认识到，临床医生必须对TTM期间发生感染的可能性保持警惕。
NCSTTM指南还通过比较预先规定TTM持续时间与基于目标的方法对TBI患者的益处，来解决TTM持续时间的问题。根据低质量的证据，他们的条件性建议是，如果以ICP控制为目标，重度TBI患者的TTM持续时间应该更长。
(iii)为了有效维持温度，需要使用先进的TTM方法来实现精确的温度控制。
专家组认为，精确和一致的温度控制需要先进的TTM方法，尽管没有就首选的具体先进方法进行详细讨论。
目前使用的两种主要的非药物先进TTM方法是表面冷却法和血管内冷却法。表面冷却方法包括空气循环毯、水循环毯和水凝胶涂层水循环垫，而血管内冷却则使用静脉热交换导管。血管内冷却的风险类似于留置中心静脉导管的风险。最新的NCS指南强烈推荐使用血管内导管，如果难以应用该装置来维持恒温时则使用凝胶垫。
当核心温度降低到正常范围(37.0℃±0.5℃)以下时，专家组也考虑到过度降温。当采用不太先进的TTM方法时，可能会出现这种情况。在这种情况下，应缓慢恢复正常体温，将速度控制在每小时0.25℃。
寒战
(i)TTM期间应控制寒战。
所有专家组成员都建议应该控制寒战，因为它会导致脑和代谢应激，并抵消TTM的益处。然而，对于控制寒战的方法尚没有明确的一致意见。专家组建议的控制寒战的方法包括单独或联合使用药物和非药物方法：镇静剂、控制复温措施（并非所有专家组成员都了解控制复温，因此无法评价其价值）、神经肌肉阻滞剂和上述方法的联合。
寒战是一种产生热量的生理机制，其发生是为了将核心温度维持在下丘脑的设定温度。由于大约20%的体温调节驱动来自皮肤。头部、手、手臂或面部的皮肤(使用手套、帽子、袜子和毯子)的控制复温措施可以减少寒战，而无需药物干预，同时允许控制核心温度。
扑热息痛、镁、镇静剂（如右旋美托咪定或丁螺环酮）、阿片类药物（如哌替啶、曲马多和纳洛酮）、神经肌肉阻滞剂和α-2肾上腺素能激动剂（如可乐定和右旋美托咪定）均已被用于药物治疗寒战。决策可能基于患者的意识水平（例如对乙酰氨基酚和可乐定对清醒患者更合适）或药物干预的风险（例如可乐定可导致心动过缓和低血压）。
寒战是公认的TTM的一个问题。与Delphi小组一样，NCS也建议对脑损伤患者在TTM期间的寒战进行及时治疗，但特别建议采取循序渐进的方法，在使用镇静剂或神经肌肉阻滞剂之前，先进行非镇静干预，如控制复温。NCS还建议使用一种量表，如床旁寒战评估量表，以帮助描述寒战并支持决策。
预后评估
(i)应收集ICH、SAH或AIS患者的预后数据：
(a)改良牛津残障评分(MOHS)的评估建议为1个月时。
(b)MOHS和改良Rankin评分的评估应在6个月时进行。
由于缺乏对ICH、SAH或AIS患者使用TTM的一致证据，在特定时间点收集预后数据可支持更好的评审，并指导对TTM使用的进一步建议。但是，这些建议应在数据的价值与数据收集的实用性之间取得平衡。
结论
这一共识项目是基于共同的目标，以专家意见为基础，制定一系列实用的建议，以帮助缺乏使用TTM治疗ICH、SAH和AIS患者神经源性发热经验的临床医生。所采用的改良Delphi法旨在弥补发表的关于这些特定情况下TTM证据的一些空白，并使建议具有可操作性的重点。
其他专家组也考虑过类似的问题，虽然不完全相同，但使用人群、干预、比较、预后和推荐等级、评估、进展和评价方法，并得出了不同的意见。已有一系列关于ICH、SAH或AIS患者管理或神经系统患者使用TTM的指南，但由于现有数据的局限性，这些指南没有提供或提供了相互矛盾的TTM建议。表3总结了这些指南中关于控制发热或使用TTM的关键说明。例如，年NCS关于神经危重症患者使用TTM的指南建议使用控制正常体温来减少对传统疗法不敏感的发热患者的发热，而法国年关于TTM的指南建议在严重缺血性卒中早期采用预防性正常体温，对自发性ICH昏迷患者采用低体温(35-37℃)以降低ICP，对动脉瘤性SAH昏迷患者采用TTM（温度不详）以降低ICP或改善神经功能预后。这强调了将数据解释和推断到特定临床情况的挑战。更广泛地看ICH、SAH和AIS管理的一般指南，出现了类似的混合情况(表3)。总的来说，考虑到各种观点，反应性TTMnorm似乎是对ICH、SAH或AIS患者神经源性发热治疗的一个合理和一致的建议。
这里提出的共识声明主要针对特定患者群体的建议。它们不包含关于昏迷患者与非昏迷患者治疗水平或情况的详细建议。这些声明中的许多可能会受到当地医疗服务结构和实践的影响，专家组希望确保这些建议能够用于任何医疗机构，而不是过于复杂或繁琐，以免阻碍采纳。
Delphi过程有一些缺点。虽然在线问卷调查是匿名独立完成的，但随后的小组讨论可能会导致回答中存在社会性的偏倚。一些专家组成员不能参加会议，因此他们的意见被收集在会议摘要文件中。这种方法可能导致意见的权重不平等，对亲自参加会议的人给予更大的权重。
鉴于关于使用目标温度管理治疗脑出血、蛛网膜下腔出血或急性缺血性卒中患者发热的已发表证据和临床指南的异质性，所有与会者都认为，商定的建议将为制定有利于临床医生和患者的当地方案提供临床指导。下一个挑战将是评估它们的使用及其对患者预后的影响。
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