翻译/总结：王剑荣校对：席绍松
摘要
垂体功能障碍是创伤性脑损伤（TBI）后可能的并发症，但很容易误诊漏诊。创伤后垂体功能减退症（PTHP）会对病人的躯体、心理上、情感上和社会功能造成重大影响，导致生活质量下降、抑郁和康复不良。然而，PTHP发病率的研究已经有很大的争议。风险因素和病理生理学还没有完全理解。目前还没有全国性的共识对脑外伤患者的PTHP进行筛查与检测，各个中心的实践各不相同。有鉴于此，一个由专业临床医生组成的脑外伤患者指导小组，包括神经外科医生、神经内科医生、神经重症医师和内分泌科医生，被召集一起制定国家指导方针，以保证TBI患者诊疗的持续性和一致性，确保及时发现或排除PTHP（根据实际情况）。本文为成年TBI患者的垂体功能障碍筛查与治疗，总结了关于PTHP的最新文献。希望未来的研究会以指南的形式提出更明确的指导建议方案。
正文：
指南的发展
指南的目的
目前还没有公认的标准确定哪些病人在创伤性脑损伤（TBI）后应进行垂体功能障碍的筛查。英国以外的几个组织提供了建议，但是在最佳筛选方法和时间方面缺乏一致性。
本文旨在为以下问题提供指导：（1）哪些人，（2）何时，（3）如何筛选处理成年TBI患者的垂体功能障碍，包括创伤后垂体功能减退，以确保全国各地的做法一致。该指南主要是适用于经常处理脑外伤患者的神经外科医生，相关其他专业的临床医生，包括重症监护，外科和医学也可能有用。我们期待如果以后有新的证据，这也将成为未来更新的基础。
本文件仅供参考，临床医生应该在实践中不断修正自己的判断以对病人进行个体化的治疗。
发展过程
本指南由参与TBI患者管理的临床专家，包括神经外科医生、神经科医师、神经强化科医师和内分泌学医师制定。年10月在英国剑桥罗宾逊学院举行了初次会议。指南草案随后通过电子邮件分发给专家组所有成员，并进行了修订，通过多次更新达成共识。文件的最终版本由小组的所有成员核准。
证据等级和等级建议
本指南中使用的证据类型和建议等级与卫生保健政策和研究机构制定的标准一致。
引言
据欧洲13个国家流行病学资料回顾研究结果，创伤性脑损伤（TBI）的发病率估计为每年/10万，在美国导致每年30万人次住院。在英格兰和威尔士，每年有万人因头部受伤到急诊室就诊，导致大约有人住院。脑外伤通常影响年轻人并造成毁灭性后果，包括不能独立生活、失业和生活质量明显下降。
创伤后垂体功能减退症（PTHP）的患病率报告各个研究显著不同，原因包括纳入/排除标准的差异（例如，脑外伤严重程度不同），检测方法的差异（如静态与动态测试），评估时间的差异（急症和病程晚期）和诊断激素缺乏的不同阈值。
有一个包含14个研究的荟萃分析提示创伤后垂体功能减退症（PTHP）的发病率为27.5%。根据格拉斯哥昏迷评分分类发现：16.8%的轻症患者（GCS13-15分）发现垂体功能不全，中度患者占10.9%（GCS9-12分），重度患者占35.5%（GCS3-8分）。
有PTHP的TBI患者可能有多种临床症状，包括躯体、心理和认知缺陷。据报道，生长激素缺乏是最常见的脑外伤后的内分泌功能紊乱，该激素缺乏与生活质量下降、抑郁和康复不良有关。
危险因素
目前尚不清楚哪些TBI患者更易可能发展成脑垂体功能障碍。有多种因素有关联，但仍缺乏证据。
TBI的严重性
有几个小组将TBI的严重程度（基于入院时GCS评分）作为PTHP进展的预测因素（表1）。Kelly等人发现GCS10分与PTHP有关。类似地，Klose等人在例患者的样本中报告，81%的PTHP患者有严重的TBI(GCS9)，而只有31%的垂体功能正常的患者有严重的TBI病史。施耐德及其同事的荟萃分析也显示PTHP的最高发生率（35.5%）发生在重度TBI，但在中度TBI中的患病率（10.9%）实际上低于轻度TBI（16.8%）。相比之下，其他组没有发现创伤后垂体功能障碍与最初的GCS评分之间的相关性（表1）。
影像学评估
Kelly报道了特定的影像学表现比如CT提示弥漫性脑水肿能预测PTHP，Schneider等发现PTHP弥漫性轴索损伤和颅底骨折有关。但是有两项研究发现PTHP与包括脑出血和弥漫性轴索损伤的影像学关系不大。
其他因素
颅内压升高（ICP）与PTHP有关。其他与PTHP易感性有关的因素包括低血压和低氧、高龄、重症监护病房的住院时间延长。相反，拥有载脂蛋白E3/E3基因型与脑损伤后垂体功能减退风险降低有关。
爆炸导致的TBI可能是垂体功能障碍的一个特殊危险因素。32%的中重度爆炸导致的TBI士兵（根据Mayo分类定义）发生垂体前叶功能障碍，而与之年龄和性别匹配的平民中重度非爆炸导致的TBI为2.6%。
病理生理学
虽然垂体功能障碍的确切机制尚未阐明，但有几个假说，Dusick和他的同事认为是一系列病理过程的结果。最广为接受的理论是垂体的缺血性损伤。TBI可直接导致垂体门静脉损伤，直接损伤腺体或垂体柄横断，脑缺血经常伴随着低血压、缺氧和脑肿胀，导致脑垂体缺血和梗死。脑外伤患者死后发现的病理特征包括垂体周围包膜出血（59%），后叶出血（31%），前叶坏死（22%）和柄部坏死（3%）支持这些机制。此外，相当一部分患者（42%）已经报告显示丘脑下部病变。
其他几个因素也参与了PTHP的发病机制。脑垂体容易受到TBI的直接机械冲击，特别是那些有颅底骨折的。加速/减速力可能导致连接到垂体的白质束剪切伤。有研究表明，由于生长激素和促性腺激素更为接近，导致生长激素和促性腺激素缺乏症在TBI后最为常见。
在人体内，中重度TBI患者的成像显示出急性期垂体增大。随着时间的推移，TBI患者可能表现出垂体体积的减少，一个空的鞍区，异常的增强，灌注不足和/或垂体后叶信号缺失。此外，30%的患者出现局部改变，包括（1）出血/出血性梗塞，（2）腺体肿胀合并上缘隆起，（3）前叶不均匀信号，（4）漏斗柄部分横断，通过弥散成像评估发现：爆炸后TBI合并垂体功能不全的患者比下丘脑-垂体轴完整的患者表现为更严重的白质束损伤。
自身免疫介导的垂体功能障碍：与初次受损后3年和5年的对照组相比，TBI患者中检测到较高滴度的抗垂体（APAs）和抗下丘脑（AHA）抗体。拳击手遭受长期的、重复性的脑损伤通常也可在体内检测到的循环AHA（21.3%）和APA（22.9%）。此外，46.2%的AHA阳性拳击手有垂体功能障碍，相比之下，AHA阴性受试者只有10.4%有垂体功能障碍
垂体功能不全
垂体前叶功能不全
急性期
在TBI后的几天里，PTHP的患病率高达53%-78%（表2a）。促性腺激素（黄体生成素）、生长激素（LH）和促卵泡激素（FSH）似乎是最常受影响的，在TBI后的头24小时，据报告约有20%-30%的患者出现血清GH和胰岛素样生长因子1（IGF-1）浓度异常；然而，这些观察是基于基础（非动力学）测量，因此不能被认为是GH缺乏症（GHD）诊断。最近的两项研究表明，以清晨（09：00）血浆/血清皮质醇（总）阈值分别nmol/L和nmol/L为准，在受伤后的头10天内下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍的发生率很高（52%-78%）。在另一项58例TBI患者的神经重症监护病房研究中，在7天内有10.3%的人患有垂体-肾上腺轴异常。应该认识到处理急性TBI的首要内分泌学任务是识别那些有进展风险的急性皮质激素低下患者及其危及生命的并发症（例如，血管活性药不敏感的低血压、低血糖和低钠血症），这些发现表明急需外源性糖皮质激素治疗。然而，值得注意的是，虽然在Hannon和他的同事的研究中，急性皮质激素不全与死亡率之间存在着明显的联系，这些血浆皮质醇中处于最低的四分位数的患者即使经验使用了氢化可的松死亡率仍然高。
此外，Olivecrona等人的研究中没有患者使用糖皮质激素，但也未观察到皮质醇降低和死亡率增加或不利结果之间的相关性。因此，能否用简单的数值阈值诊断急性TBI患者的肾上腺功能减退、是否有助于早期发现可能危及生命的肾上腺皮质功能减退或导致不必要的糖皮质激素治疗仍不明确。
同时也要谨慎解读急性期TBI内分泌检测的结果，因为正常受试者在急性疾病（非内分泌）时激素会发生明显变化是明确的（例如，因为非甲状腺疾病导致的明显的中枢性甲减，很少有证据表明需要甲状腺激素替代治疗）。因此可以想象的至少在有一些急性病患者中发现暂时性的荷尔蒙缺乏，在随后进行的随访检查中好转，反映的是正常的内分泌适应性反应，而不是短暂的垂体功能减退。
慢性期
在许多患者中，垂体功能的紊乱似乎是暂时的，PTHP的发病率随着时间下降（表2a-c），尽管同样的几个研究之间有明显的差异（例如，在TBI后3-6个月时13%-56%，大于12个月时5.4%-76.4%）。同样，垂体功能障碍的范围明显也不同（表2a-c），在一定程度上再次反映，使用的方法和诊断测试的巨大差别。然而，GHD和促性腺激素减退仍然是最常见的两种内分泌缺陷（类似于急性期），而大多数研究发现10%的患者表现出促肾上腺皮质激素和促甲状腺激素（TSH）-甲状腺轴长期异常。Alavi等人发现在TBI后12个月以上患者的评估，只有2名（9.1%）表现为GHD。有一组脑损伤患者随访1年、3年和5年发现，垂体功能缺损从第一年到第五年的有下降趋势。在Agha和同事对48名患者的研究中，6个月内测试时14例患者存在垂体前叶功能障碍，在12个月时应用动态内分泌测试没有一例发展成PTHP。此外，还有一项研究34人中有7例6个月时有垂体功能障碍的受试者到12个月时已经康复。最近，Cuesta等人发现了症状性腺功能障碍是最可靠的预测因素。在TBI后6个月的患者中，非特异性症状不比未选择的筛查更具预测性。
正如已经强调的那样，流行病学的许多差异可能归因于患者选择、调查方法和用于诊断内分泌不足阈值的差异。有一项研究调查结果证明了这一点，直接比较使用不同的测试和阈值来确定创伤后GHD的患病率，发现同一些人之间的显著差异。从本质上讲，与指南定义的阈值相比，当地使用的GHD阈值患病率较低，而胰岛素耐受性测试导致GHD的患病率低于吡哆啶-生长激素释放激素（PD-GHRH）或GHRH-精氨酸试验。
TBI后垂体功能障碍通常是短暂的（1个月的持续时间）。在急性期，中枢性尿崩症(DI)患者的比例在不同研究之间的差异也很大，从2.6%到51%（表3），也许反映了明确诊断的内在困难：混杂因素（如激进的液体复苏、高渗液体的使用等）。随访数据表明，很少有患者需要长期的去氨加压素治疗：Aimaretti等人重新评估了例患有TBI后3个月的患者，发现只有4%的患者患有DI；在6-9个月、12个月和17个月时，持续性DI患者的比例分别为1.4%-8%、6%、6.9%（表3）。有三项研究报告说，DI的发展与死亡率的增加有关。
抗利尿激素分泌不全综合征(SIADH)也被广泛认为是创伤性脑损伤的表现。低钠血症最常见的是在受伤后的第一周，并可能是多因素的。SIADH的发病率从2.3%到36.6%不等，尽管百分比研究表明，每7至8名患者中就有1人受到影响。在大多数情况下，这是一种短暂的现象：Agha等人发现，在13名患有急性SIADH的患者中，只有一个持续到慢性阶段。
明日待续。。。。。。。。
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