当前位置： 非创伤性脑出血 > 症状表现 > 急性脑出血患者口服抗凝药物的逆转治疗
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张晓蕾胡成欢翻译张丽娜校对
摘要：鉴于老龄化人群心血管并发症增加，口服抗凝剂（OAC）的使用正在稳步扩大。近年来出现了多种维生素K拮抗剂（VKA）的药学替代品（直接口服抗凝剂DOAC，即达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班），这些药物降低了脑出血（ICH）的发生风险。然而，在使用OAC时发生ICH的病例中（OAC-ICH），使用VKA和DOAC的患者其血肿特征同样严重，临床结局也同样受到严重限制，因此需要保证所有OAC-ICH患者的最佳急性止血治疗。目前，国际上关于OAC-ICH患者止血治疗的指南已经更新，因为一些相关的大型观察研究和最近的试验已经建立了VKA-ICH和DOAC-ICH的治疗方法。尽管VKA-ICH的管理主要基于使用凝血酶原复合物浓缩物立即逆转国际标准化比率的升高，但DOAC相关ICH的止血管理面临挑战，需要特定的解毒剂，特别是伊达鲁齐单抗和AndexXa。本文综述了止血逆转剂和时间的最新研究和试验，总结了OAC-ICH患者出血进展和临床结局的影响。
关键词：脑出血，抗凝逆转，氨甲环酸，西拉帕坦，去氨加压素
引言：
在所有卒中亚型中，脑出血(ICH)约占15%，并且预后可能是最差的。一年后死亡率高达50%，而存活的患者超过2/3有严重的器官功能障碍。在过去的几年中，研究治疗方案对一般脑出血患者功能预后的影响的随机对照试验未能提供有效的治疗策略。在世界范围内，脑出血(ICH)的发病率正在增加，主要是受中低收入国家影响。随着西半球国家人口结构的变化，以及需要口服抗凝(OAC)的合并症日益增加，OAC相关的ICH代表了一个日益严峻的难题。
与一般ICH队列相比，OAC-ICH患者年龄更大，脑出血面积更大，脑室内出血(IVH)更频繁，重要的是血肿扩大(HE)频率更高，所有这些都是决定是否预后变差的重要结果预测因素。在维生素K拮抗剂(VKA)相关的ICH中，有1/3的患者虽然国际标准化比率(INR)水平没有升高到超出治疗范围，但仍然发HE。此外，如果抗凝状态没有逆转，HE可能会持续发生甚至超过24小时。将直接口服抗凝剂（DOAC）与VKA治疗下发生的ICH进行比较，至少在确认的ICH特异性结局预测因素（神经状态、ICH体积、IVH、HE发生率）和临床结局方面提供了相似的特征。因此，无论使用何种抗凝剂，积极而具体的药物治疗来逆转凝血状态的改变是降低HE发生率的关键，从而可能影响临床结果。
维生素K拮抗剂
几十年来，VKA一直是心房颤动(A-FIB)患者抗凝治疗的主流。出血并发症和超出治疗范围的国际标准化比率(INR)水平之间的剂量-反应关系已被证实，INR4时，出血并发症的发生率急剧增加。然而，ICH通常发生在治疗性INR水平，例如现有最大的VKA相关ICH队列(n=)报告INR水平的中位数为2.8，其四分位数范围在2.3到3.5之间。虽然DOAC目前正在取代VKA作为A-fib患者的主要药物，但VKA仍然是几个具有高血栓栓塞风险的患者群体的主要抗凝剂。目前美国和国际上关于脑出血患者管理的指南并没有就如何治疗VKA相关的脑出血提出具体的逆转策略建议。特别是，表示完全逆转的INR值、使用逆转剂的时间和可以选择的逆转剂没有完全解决。然而，目前正在修订指南，因为一些高质量的文献的发表大大拓展了该领域的知识。
年，一项在德国19个三级医疗中心进行的大型多中心的观察性研究(n=)回答了在哪种INR水平可以最有效地最小化HE的问题。结果显示(有详细随访影像的名患者)，INR小于1.3是降低HE风险所必需的(INR1.3，HE率=27%，而INR1.3，HE率=45%)。这种关联较早期发生更强，并且在入院4h后仍显著存在(4h内达到INR1.3，HE率=20%vs4h内未达到INR1.3，HE率=42%)。值得注意的是，这些数据是由患者群体在症状出现后约2小时得出的，这是一个重要因素，因为在超急性时间窗(3h)期间，HE的风险最大，最近通过大型(n=)个体患者数据元分析进行了验证。因此，早期治疗似乎可以使预防HE的效果更加明显。这些大规模的研究有力地支持及时和完全逆转对于最小化VKA-ICH中的HE是必不可少的，这在需要更强烈抗凝的病人身上也得到了证实，如机械心脏瓣膜患者。除了特定的逆转治疗外，德国的多中心研究表明，将收缩压降至mmHg以下可进一步降低HE风险，除单一影像学检查结果外，还可显著降低住院死亡率(OR0.6，95%CI0.4-0.9)。在这方面，对于一般ICH人群，对5个随机对照试验(n=)进行的meta分析研究了强化的血压降低方案(以收缩压水平mmHg为目标)与标准血压降低(收缩压水平mmHg)相比可以有效降低HE发生率(OR0.2；95%CI0.7至1.0，p=0.06)和3个月死亡率或器官支持率(OR0.9；95%CI0.8至1.0，p=0.11)。目前用于ICH患者管理的AHA指南建议在ICH急性期将收缩压目标水平定为mmHg。
用于逆转治疗的药物已经在VKA相关的大出血或急性手术适应症的一般人群中进行了更彻底的调查。在例VKA相关出血患者(其中24例为ICH患者)中进行的一项随机III期、多中心、开放标记、优效性试验表明，使用维生素K和4因子PCC(包含凝血因子II，VII，IX，X)搭配的方案（INR4-6：35IU/kgBW，INR6：50IU/kgBW)与维生素K和新鲜冷冻血浆(FFP剂量，INR2-4：10ml/kg，INR4-6：12ml/kg，INR6：15ml/kg)相比，前者能更快地逆转异常凝血，PCC+维生素K组62.2%患者可以达到INR≤1.3，FFP+维生素K组9.6%。在另一项3期研究（n=）中，INR≥2.0且有急性手术指征患者采用相同给药方法随机接受4因子PCC或FFP与维生素K联合治疗。在PCC组中，PPC输注后可以更早开始手术。有效止血的主要结果PCC组更常见（PCC90％vsFFP75％;p=0.01）。两项试验均未显示有关PCC对患者安全不利的证据。对于ICH患者，随机对照INCH试验包括住院时VKA相关ICH和INR水平大于或等于2的患者，比较4因子PCC（30IU/kgBW）与FFP（20ml/kgBW）加静脉注射维生素K（10mg）。第一终点是在3小时内达到INR≤1.2的患者比例，然而在54名患者入组后试验过早停止，因为治疗组之间HE达标率显著不同。经PCC治疗的患者(67%)与经FFP治疗患者(9%)相比，在3h后达到目标INR1.2的比例明显增加。（调整后优势比30.%CI4.7-.9；p=0.)。24小时后，FFP治疗组患者的脑出血体积增加更大(绝对脑出血体积差16.4mL，95%CI2.9-29.9，p=0.02)，并且HE风险增加了5倍，定义为从初始到随访成像的脑出血体积增加了33%(优势比4.5，95%CI1.3~20.4，p=0.02)。尽管试验表明患者90天死亡率的显著减少(PCC，19%对FFP，35%)，但其没有统计学意义可能与样本量太小有关系。重要的是，VKA相关性ICH的逆转应同时缓慢(15-30min)静脉输注10mg维生素K(25ml生理盐水)，以恢复凝血因子的内在肝脏羧化从而实现长期止血。综上所述，有令人信服的证据建议尽快将VKA相关ICH立即逆转为INR水平1.3，并倾向于选择4因子PCC而不是新鲜血浆来影响HE比率和临床结果。
VKA相关ICH的管理：
使用4因子PCC(25-50IU/kgbw)和维生素K(10mg)立即逆转INR
尽可能在短时间内（4h）达到INR1.3，从而实现完全逆转
在急性期内及时和连续的INR测量
更强力度降低收缩压，目标血压mmHg
避免低血压，即收缩压水平低于-mmHg
直接口服抗凝
目前市售的非VKA类抗凝剂包括三种Xa因子抑制剂（阿哌沙班，依多沙班，利伐沙班，抑制凝血酶原转化为凝血酶）和直接凝血酶抑制剂达比加群（凝血酶的竞争性抑制剂，从而抑制纤维蛋白的产生），目前所有这些推荐用于心房颤动患者的原发性或继发性卒中预防。与VKA相比，这些DOAC具有相似的药代动力学特性，使得肾功能正常的患者消除半衰期缩短至6到17h不等。因此，理论上有效的OAC在入院时可能不存在，但重要的是其不能被常规诊断及时有效地排除。使用常规的凝血试验不能提供足够的敏感性或特异性，目前没有数据表明所有DOAC类药物都有一个确定的阈值，低于该阈值就可以排除DOAC效应。对于一般DOAC患者凝血状态改变的粗略定性试验，可以使用凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)和/或部分凝血活酶时间。更具体地说，对达比加群水平的定量评估可以通过稀释凝血酶时间(DTT)、蛇静脉酶凝结时间(ECT)实现，而对于因子Xa特异性拮抗剂的阿皮沙班、依多沙班和利伐沙班，目前正在开发可以进一步评估的及时床旁检测设备。
因此，确诊ICH和使用DOAC的患者都应立即接受逆转治疗。最后一次口服DOAC的时间很重要，因为早期摄入DOAC可使用活性炭(50g)进行治疗，如果患者可以安全地忍受，可以有效的减少DOAC吸收。其他一般的选择在理论上可能包括达比加群相关出血的血液透析，但在必须立即逆转的ICH中，这似乎不是一个明智的选择。目前，DOAC的逆转治疗包括特定的和非特定的方法，这些方法将在下面重点介绍。
特异性逆转剂
在DOAC相关的大出血或需要紧急手术的患者中，进行了几项前瞻性、多中心、开放标记的研究，研究逆转剂的有效性。然而，这些研究对ICH患者的具体分析尚未发表。不同的逆转剂在药效学和动力学特性上有所不同以及不同DOAC制剂的有效性方面存在差异。因此，在目前阶段，没有证据表明逆转剂对DOAC相关ICH患者的HE发生率或临床终点有影响。
西拉帕坦(Ciraparantag)治疗DOAC相关ICH
西拉帕坦是一种小分子物质（Da），旨在逆转肝素，直接凝血酶和因子-Xa抑制剂的抗凝作用，目前正在II期临床试验中进行研究（NCT，NCT）。其应用十分广泛，特别是早期，单剂量应用和长期的效果已被建议。最近一项对82名健康男性受试者的I/II期研究报告称，单剂量西拉帕坦（-mg）在10-30分钟和24小时内逆转了依多沙班（60mg）的抗凝作用，但没有增加整体促凝水平（D-二聚体、凝血酶原片段1.2和组织因子途径抑制剂水平）。在年获得了快速认证；但是，目前还不确定是否以及何时能在FDA批准，目前市场发布的对照试验中正在对该药物进行进一步评估。
伊达赛珠(Idarucizumab)单抗治疗达比加群相关ICH
达比加群的特异性逆转可以用伊达赛珠单抗实现，伊达赛珠单抗是一种人源化单克隆抗体片段，非竞争性抑制剂，与达比加群结合具有高亲和力(比凝血酶大倍)。伊达赛珠单抗和达比加群之间形成的这种复合物几乎是不可逆的；因此，抗凝持续逆转，再经肾脏将这种复合物从体内排出。伊达赛珠单抗(Praxbind?)在15分钟内静脉推注两次(2×2.5g)，并于年获得欧洲药物管理局(EMA)和联邦药物管理局(FDA)的批准，用于逆转达比加群相关的危及生命的出血并发症或需要紧急手术的患者。
完整的开放标签的队列分析研究（REVERSE-AD）于年发表，共包含有名患者。A组为非控制性出血组（n=），B组为需要紧急侵入性手术患者（B组，n=）。第一终点包括抗凝效果的最大逆转百分比，通过注射伊达赛珠单抗后4h内的dTT或ECT。结果显示，在整个队列中，92%的患者入院时伴随有出血时间延长，逆转治疗后4h，最大逆转百分比中位数为%。对于A组，包括98名患有颅内出血的患者，其中53名患者为ICH，其最初的达比加群的中位水平为ng/ml，逆转后为20ng/ml并且在24h内保持低于该水平，表明抗凝损伤的可能性非常小。在颅内出血患者中，没有强制规定需随访成像，因此，无法报告对HE率的影响。在胃肠道出血患者（n=）中，进一步的临床评估显示出血停止的中位时间为2.5h。对于整个队列，报告的血栓栓塞事件发生率在30天内为5％（24/），并且在ICH6％的患者中（3/53）发生血栓栓塞事件，所有发生在伊达鲁齐单抗使用10天后。
从机制上讲，伊达赛珠单抗预计不会产生高凝状态风险，高凝状态的报告可能与潜在疾病有关。尤其是ICH患者的数据非常有限，基于德国全国性前瞻性观察研究的较小病例系列报告，使用伊达赛珠单抗逆转后的HE发生率为25％（2/8）理论上反映了与VKA相关的ICH患者相当的HE率。尽管缺乏ICH患者的随机数据和详细分析，但对达比加群相关ICH的REVERSE-AD研究结果表明，特异性抗凝逆转剂伊达赛珠单抗可提供快速，充分和持久的抗凝效果逆转，并应在诊断后立即给药。诊断为ICH后15分钟内静脉注射两次（2×2.5g）。
AndexXa用于因子Xa抑制剂相关的ICH
因子Xa抑制剂相关ICH(利伐沙班、阿哌沙班)的特异性逆转可用andexanetalfa(Andexxa?)完成，该药已于年5月获得FDA批准。andexanetalfa已经被设计用来逆转直接和间接的因子Xa抑制剂的抗凝活性。Andexanetalfa充当人类诱饵受体，以高亲和力结合factorXa抑制剂的活性位点，使其不具有催化活性。因此，据推测，因子-Xa活性得以恢复，抗凝效果减弱。目前在健康受试者中进行了几项研究，以评估该药逆转抗凝的潜力。更具体地说，一项由两部分组成的随机对照3期试验(ANNEXA-A和ANNEXA-R)评估了andexanetalfa在服用阿哌沙班(ANNEXA-A，n=24)或利伐沙班(ANNEXA-R，n=27)的健康老年志愿者中的有效性，比较了不同剂量(-mg)和应用方案(单次静脉推注或静脉推注后2-h输注)的差别。研究结果表明，抗Xa活性90%以上在用andexanetalfa治疗期间降低，然而在输注结束后出现反弹。
目前，第4阶段研究（NCT）正在进行中，最近，完整的研究报告已经发表。对于这项多中心、前瞻性、开放标签的单组研究，患者在最后一次服用因子Xa抑制剂（阿哌沙班、依诺肝素、利伐沙班）后18小时内出现相关出血。共同主要结果是andexanetalfa治疗后因子Xa抑制剂活性的百分比变化和输注结束后12小时止血效果突出或良好的患者百分比。治疗方案包括15-30分钟的大剂量推注，然后进行2小时输注，根据最后已知的因子Xa抑制剂摄入量进行不同剂量的选择，即在过去7小时内或未知状态下的摄入因子Xa抑制剂，患者应在30分钟后接受高剂量的mg推注，随后是mg的输注，当最后一次因子Xa抑制剂摄入7小时，患者接受推注，然后是mg输注。其中64%（n=/）的患者（n=）出现颅内出血，其中例ICH患者，20%的患者出现胃肠道出血。通过研究设计疗效，对例患者进行了分析，结果显示，在输注4、8和12小时后，利伐沙班和阿哌沙班的抗Xa因子活性下降超过90%，使用肝素治疗的患者75%出现的抗Xa因子活性下降。82%的患者在Andexanetalfa输注结束后12小时内达到预先确定的优效或良好的止血效果。
具体来说，研究结果集中在ICH患者身上，并未公布，但已在年国际脑卒中会议上报告。在71名有资格进行疗效分析的ICH患者中，有15名患者在1h内出现HE，1名患者在12h时内出现HE，因此，andexanetalfa输注后ICH患者的HE率可被认为是22%（n=16/71），理论上与达比加群治疗VKA-ICH的逆转率相当。有趣的是，在整个队列中，止血效果与Xa因子抑制剂活性降低之间没有相关性，但在ICH患者中，0.64的曲线下面积可以显示为中度相关，95%CI（53-74）。本研究的一个争议问题是已报道的血栓事件发生率为10%（n=34/），包括4%（n=15）缺血性卒中和4%（n=13%）深静脉血栓形成，依据实验室替代物（D-二聚体、凝血酶原碎片1和2）升高。ANNEXA-4相关试验仍在进行中，以进一步评估与依杜沙班相关的出血患者，并对ICH患者进行更详细的分析。然而，对比逆转剂的治疗成本估计（基于美国数据），发现伊达鲁齐单抗（美元）或4因子PCC（0iu，美元）与andexanetalfa（20至40美元）之间存在较大差异。到目前为止，andexanetalfa仅在美国获得批准。欧洲药品管理局（EMA）已同意考虑采用andexanetalfa（Ondexya?）进行快速审批，前提是提供正在进行的试验的结果。在美国以外，andexanetalfa可以通过国际药店以极其昂贵的成本购买。
综上所述，对于因子Xa抑制剂相关的ICH，尽管andexanetalfa可以提供快速和充分的止血效果，但其使用仍然有几个限制，这使得管理比伊达赛珠单抗更复杂。其可能发生止血反弹、并需要持续输注、已有血栓风险的报告以及高昂的价格暴露了最终无法按需要频繁使用安地塞内α的风险。此外，与伊达赛珠单抗类似，为了验证andexanetalfa在ICH患者中的临床相关性，需要其更多的关于HE发生率和临床结果的数据。
非特异性逆转方法
PCC用于因子Xa抑制剂相关ICH
目前有三种人血浆化合物凝血酶原复合物浓缩物（PCC）可用于恢复改变的凝血状态，即3因子PCC（II、IX、X）、4因子PCC（II、VII、IX、X）和活化PCC（活化的VII、II、IX、X、FEIBA）。实验数据和大部分I期随机数据表明，PCC可能具有逆转Xa因子抑制剂诱导的抗凝作用的潜力。通过这些因子浓度的直接比较，目前使用利伐沙班和依杜沙班进行抗凝治疗的大多数数据表明，4因子PCC优于3因子PCC以及第8因子旁路活性抑制剂FEIBA的作用如果不优于4因子PCC，则与反向凝血作用相当。对10名接受达比加群和利伐沙班治疗的健康志愿者进行的一项小的交叉研究通过对使用利伐沙班（而非达比加群）治疗的患者进行体内外PCC衍生物止血试验，表明活化的4因子PCC能最好地改善凝血酶的生成。目前无法直接在人体内比较Feiba和4因子PCC。对35名接受PCC的健康人进行了临床更具说服力的数据调查，将3因子与4因子PCC进行比较，结果显示，两种药物在服用后利伐沙班都可能具有逆转作用。最大的随机研究是对名服用依杜沙班（单次给药60毫克）患者进行的，比较了4因素PCC不同的给药方案（50IU/kgBW，25IU/kgBW，10IU/kgBW）给药方案，并根据皮肤穿刺活检后出血时间和出血量确定疗效。结果表明，PCC以50IU/kg体重给药，影响了两个出血终点并支持其在非特异性逆转中的潜在作用。未发现与研究药物相关的不良事件。
在严重出血并发症和/或使用利伐沙班或阿哌沙班的ICH患者中，一项前瞻性队列研究（n=84）包括59名颅内出血患者，按照研究方案调查了4因素PCC与止血率的关系。在整个队列中，PCC剂量中位数为IU（IQR-）或27IU/kgBW，69%（n=58/84）的患者出现“有效”止血。对于颅内出血患者，27%的患者（16/59）报告了无效止血，与使用andexanetalfa或伊达鲁齐单抗时HE发生率相似。然而，使用PCC血栓栓塞发生率较低为4%（3/84）。在ICH患者中最早的一项更大的观察性研究(n=61)中没有证据表明PCC可以影响HE发生率(接受PCC的患者HE=43%n=12/28与未接受PCC的患者HE=29%n=5/17，p=0.5)。现有最大的队列研究是基于德国范围内多中心的随访研究(RETRACE-PROGRAM)，(n=；利伐沙班，n=；阿哌沙班，n=26；达比加群，n=22)。根据研究方案，该试验仅包含DOAC-ICH患者。对于不同的DOAC制剂观察到的HE率在有详细随访成像的患者中为33%的利伐沙班，48%的阿哌沙班和20%的达比加群，这些没有统计学上的差异，因此需要更大的样本量来确定不同类别DOAC的潜在关联。根据逆转策略对HE发生率进行的具体分析表明，所有药剂中，使用利伐沙班和达比加群的PCC剂量中位数为IU，而使用阿哌沙班的PCC剂量中位数为2IU。但必须认识到，总的来说，不到一半的患者接受了推荐使用的适当剂量（剂量≥25IU/kgbw；44%，n=65/）。
目前的共识建议支持使用50IU/kg或更高剂量，在该研究中，只有5%的受试者达到了该水平；因此，对这种高剂量方案的敏感性分析暂时无法完成。经调整分析后，这项多中心研究没有提供PCC可以降低因子Xa抑制剂相关ICH的HE发生率的证据(风险比1.06，95%CI0.56-1.98)。然而，识别具有高再出血风险并需要更大剂量药物治疗的患者是很重要的。对于特异性因子Xa抑制剂利伐沙班活性水平大于ng/ml的患者，发现其与HE风险增加显著相关(水平ng/ml，HE发生率=56%vs水平≤ng/ml，HE发生率=17%；p=0.01)。在进一步亚组分析后，除了收缩压降低(mmHg，风险比0.6，95%CI(0.36-0.98)，p=0.04)外，没有其他因素可以确定为对HE有保护作用。因此，现有数据表明，如果andexanet不可用，4因子PCC在50IU/kgBW剂量下可能被认为是因子Xa抑制剂相关ICH的“二线”治疗。
其他止血剂
最近，一项大型随机试验（n=）研究了抗纤溶剂氨甲环酸（1g推注，随后8h输注1g）对原发性ICH患者90天后功能结果的影响，但根据研究方案排除了OAC患者。结果表明氨甲环酸对原发性ICH患者功能结果无显著影响，但亚组分析显示，氨甲环酸与HE降低显著相关（ICH体积33%；odds0.8，95%CI（0.66-0.98），P=0.03）。然而，关于氨甲环酸与OAC相关出血的临床数据很少。大型国际试验(n=11)，氨甲环酸对严重创伤性出血患者的死亡、血管闭塞事件和输血的影响(CRASH2)，表明使用氨甲环酸后出血相关死亡的风险显著降低(相对危险度0.85，95%CI(0.76-0.96)；P=0·)，根据研究方案中的不确定原则没有排除使用抗凝剂导致出血的患者，但在这个相当年轻(平均年龄35岁)的研究人群中使用OAC的可能性不大。
创伤性脑损伤的事后分析也表明氨甲环酸可以减少颅内出血的进展，但其可能来自创伤性脑损伤的后续试验CRASH-3(NCT02882)，因此没有与OAC相关的数据。目前，一个较小的多中心RCT正在招募患者以评估氨甲环酸在DOAC-ICH患者中的应用(TICH-NOAC，NCT)，但现有的实验数据并不支持这一假设。在FAST试验中，由于对血栓栓塞并发症发生率增加的负面结果和安全性担忧，不建议对ICH患者使用重组活化因子VII（rFVIIA）进行第3阶段的疗效研究，但目前的体外试验表面rFVIIA可逆转利伐沙班和阿哌沙班作用。另一个值得考虑因素是大约10%接受双重治疗的患者（OAC和抗血小板药物），如血小板输注或去氨加压素(DDAVP)治疗。对于血小板输注治疗，抗血小板相关ICH的随机3期试验数据(n=)表明输注与3个月时的功能结果呈负相关(调整后的共同优势比2.05，95%CI(1.18-3.56)；P=0.01)，严重不良事件增加(调整后的共同优势比1.79，95%CI(0.98-3.27)。血小板功能障碍患者或抗血小板药物治疗患者的DDAVP治疗（0.4mcg/kgBW）的Meta分析支持手术患者使用DDAVP以减少出血和输血需求。具体来说，在ICH患者中数据非常有限，但表明血小板活性改善与治疗结局相关。
DOAC相关ICH的管理：
如果最后一次摄入DOAC4h在对患者安全情况下考虑口服活性炭（50g）
收缩压显著降低，目标为mmHg
避免低血压，即收缩压低于-mmHg
达比加群相关的ICH，立即使用伊达赛珠单抗逆转（2×2.5g）
Xa因子抑制剂相关的ICH，立即使用andexanetalfa特异性逆转（未知时间窗或最后一次摄入≤7h，mg/30min后mg/2h，最后一次摄入7h，mg/15min后mg/2h）
因子Xa抑制剂相关的ICH，立即使用大剂量4因子PCC或活化PCC非特异性逆转（均为50IU/kgBW）
考虑采用连续的特异性凝血测量来监测逆转（达比加群,dTT,ECT;因子Xa抑制剂,抗Xa因子活性）。
结论以及未来的方向
最近在对OAC-ICH患者进行急性处理的大型研究中取得了重大进展。所有这些治疗干预措施主要集中在减少血肿扩大的发生和程度(请参见图1)。
一方面，以mmHg的收缩压为目标的血压管理已被证实可以限制血肿扩大，因此应谨慎维持。另一方面，在所有类型的OAC-ICH中，优化的止血管理显著地限制了出血的进展。具体地说，在VKA-ICH患者中，需要立即使用凝血酶原酶复合物完全逆转升高的INR水平，以稳定脑内血肿。在达比加群相关的ICH患者中，及时使用伊达鲁齐单抗可以实现快速止血。尽管伊达鲁齐单抗最大限度地减少血肿扩大的临床数据尚待确定，但这种可能性使得达比加群相关ICH患者使用伊达鲁齐单抗的建议被明确提出。对于因子Xa抑制剂相关的ICH患者，andexanetalfa已被证明能提供充分的止血作用，并有未发表的数据表明andexanetalfa对减少这些患者的血肿进展有效果。然而，andexanetalfa目前只得到FDA的批准，而在世界其他地方没有，而且还没有证实其对于所有因子Xa抑制剂的治疗效果。因此，因子Xa抑制剂相关ICH的止血逆转管理仍然具有挑战性。虽然没有足够的血液生理学数据支持，也没有经过正式验证的安全性分析，但国际指南建议PCC的剂量为50IU/kg。对Xa因子抑制剂相关ICH中PCC的观察分析显示，在其是否减少出血进展相关方面出现了相互矛盾的数据。需要及时解决的两个主要方面：首先，需要验证逆转剂或其他凝血酶原药物是否能显著限制血肿扩大和影响临床结果；其次，鉴于全球需求不断增长，需要确保这些药物的全面可获得性。
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