抗血栓药物相关性脑出血（AA-ICH）在所有自发性脑出血（ICH）患者中的占比约为12-20%，比其它类型ICH有更差预后和更高的死亡率。近十年来，抗血栓药物的使用已明显增加，而且这种趋势在今后几十年里可能仍将继续。因此，AA-ICH的发病率预期也会持续上升。尽管AA-ICH的结果通常是灾难性的，但凝血障碍的快速逆转，有可能限制其血肿扩大并改善患者的预后。本文介绍常见的药物相关脑出血的研究进展。
１，血栓溶解剂相关脑出血
急性心梗和急性缺血性卒中患者使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA），也存在ICH风险。rtPA用于上述两类患者时的ICH发生率分别为0.68%和3-9%，以后者更高。由于溶栓剂具有较长的终末半衰期，在溶栓后首个24小时内使用溶栓逆转剂都是合理的。其主要的逆转治疗是使用冷沉淀和FFP，尽管目前只有很少的数据来支持这一做法。冷沉淀包含有纤维蛋白原、凝血因子VIII、纤连蛋白、凝血因子XIII和vonWillebrand因子（vWF）。纤维蛋白原的正常血浆浓度为2-4g／L，最低止血浓度为0.5-1.0g／L。假定每袋冷沉淀含纤维蛋白原mg，则0.2-0.4袋／kg体重可把血浆纤维蛋白原浓度提高到1.0g／L，因此，体重70kg的病人，其血浆纤维蛋白原浓度升到O.5～1.0g／L需14袋冷沉淀。不过，纤维蛋白原缺乏症病人所需冷沉淀剂量还要取决于病人血浆原有纤维蛋白原水平。一般成人的常用剂量为每次输8～10袋，使血中的纤维蛋白原水平维持在0.5-1.0g／L为适度。儿童剂量酌减，亦可按每10kg体重输2袋计算。
２，华法令相关脑出血
口服抗凝药，维生素K拮抗剂，VKA，是心房纤颤患者脑卒中二级预防最常见的治疗方法。在过去的十年里，其使用量已经增加到原来的四倍，且预计将继续增加。VKA可使患者的ICH风险增加1-6倍，且绝大多数（90%）的VKA相关死亡系ICH所致。大多数VKA相关ICH发生时，患者的国际标准化比率（INR）都在推荐的治疗范围之内，但随着INR的逐步升高，其ICH风险也会进一步增加。多种有效的治疗方案，可用于逆转VKA的效果，其中包括维生素K、新鲜冰冻血浆（FFP）、浓缩凝血因子，以及活性凝血因子等。但这些疗法的起效时间、逆转的持久性，以及副作用等，均有很大的不同。①维生素K可以通过提供脂溶性凝血因子合成所必需的底物而纠正INR。由于其需要数小时才能生效，所以不应单用于ICH的紧急治疗。维生素K与其他治疗联用至关重要，因为该药的半衰期比其他药物长，并能持久保持较低的INR。与较低的剂量相比较，高剂量（5-10mg）维生素K可以更快且更好地逆转INR。考虑到VKA相关ICH快速扩张的风险，将高剂量药物一次性应用，可能好于分次使用；但这种观点并没有经过仔细考证。在相同剂量下，静脉注射（IV）的逆转效果要优于皮下注射。在静脉用药时，有0.03%的患者存在过敏风险，所以，应缓慢给药；然而，为了更快速逆转ICH患者的INR，冒些过敏风险也是应当的。②FFP可以直接替代凝血因子，常和维生素K一起联用于逆转ICH患者的华法林作用。由于配型、实验室认可、解冻过程，以及产品交付方面的问题，FFP的应用可能被延迟；且这种延迟可能会恶化ICH患者的预后。观察发现，首剂FFP的使用时间每延迟30分钟，其在24小时内逆转INR的可能性就会降低20%。③凝血酶原复合物含有三种（II、IX、X）或四种（II、VII、IX、X）维生素K依赖性凝血因子。与FFP相比较，PCC具有输注速度更快、输注量更少和逆转INR更快的优势。一项纳入例颅内出血患者的多中心注册显示，PCC治疗可使71%患者的INR在1小时内逆转。而另一项涉及64例华法林相关TBI患者的研究也显示，FFP组比三因子PCC组有更多的重要出血事件发生。与其他治疗方法相比较，PCC的主要优势是可以快速纠正INR。其可以在数分钟内使INR正常，且感染并发症较FFP治疗更少。一项荟萃分析报告，PCC的血栓栓塞并发症发生率为1.4%，但也有研究报告其发生率高达10%。④重组FVIIa（rFVIIa）已被证明可以较FFP治疗更快地纠正INR。但INR复常与患者出血停止之间的相关性尚不清楚。而且，血栓栓塞并发症风险的增加，也限制了其应用。
３，普通肝素、低分子肝素和类肝素相关脑出血
这类脑出血发生率取决于其所治疗的疾病、用药途径、抗凝剂的用量，以及患者的合并症状况。UFH或LMWH相关的的总体ICH率基本相似。与阿司匹林或安慰剂相比较，治疗剂量的UFH或LMWH可使发病2周内的缺血性卒中患者的ICH风险增加1倍。在国际卒中试验中，每天2次接受UFHU或U治疗的患者，在14天治疗期内的ICH率分别为0.7%和1.8%，而对照组的这一比例则为0.3%。有证据表明，相关患者的ICH风险会随着药物剂量、年龄和肾功能受损程度的增加而增加。而一项涉及20个研究的荟萃分析发现：当LMWH用于肾小球滤过率＜60mL/min的患者时，尽管已对剂量进行了调整，其发生重要出血的相对危险度仍高达1.67。治疗对策：硫酸鱼精蛋白可用于逆转UFH的抗凝作用。由于UFH的半衰期不到一个小时，所以紧急逆转其作用所需的鱼精蛋白剂量，取决于UFH停止输注后所过去的时间。在距最后一次用药2-3小时的时间内，每快速反转UUFH的抗凝效果，需要使用1mg鱼精蛋白，但其最大剂量不应超过50mg。注射鱼精蛋白的主要风险是全身性低血压和心动过缓，但减慢输注速度可减少这种风险。如有必要，可通过aPTT随访来监测患者的逆转状况并指导进一步的治疗。与UFH相比较，LMWH有更长的半衰期，且使用鱼精蛋白逆转的效果有很大变异性；这可能与鱼精蛋白结合小分子LMWH的能力较差有关。在距最后一次用药8小时的时间内，推荐使用1mg的鱼精蛋白来逆转1mg依诺肝素的作用，尽管这一剂量只能使其作用部分逆转（约60%）。如果出血不停止，可能需要以每0.5mg鱼精蛋白逆转1mg依诺肝素的剂量再次用药。对于达肝素和亭扎肝素，推荐剂量为每IULMWH使用1mg鱼精蛋白来逆转。达那肝素是一种源自UFH和LMWH相同物质的结合多糖。磺达肝素是一种戊多糖，其可以和抗凝血酶结合，并增强其抑制游离Xa因子的效果。鱼精蛋白不能有效逆转达那肝素和磺达肝素的作用，而rFVIIa和aPCC可能分别是其最好的逆转治疗。
４，抗血小板药物相关性脑出血
出血的绝对风险是相当低的。例如，和安慰剂相比较，阿司匹林（ASA）治疗的绝对风险每年仅增加0.12%。导致一例ICH所需要ASA治疗人数为。氯吡格雷和ASA在颅内出血发生率方面没有显著性差异。目前，更新且更强效的抗血小板药物正被越来越多地和阿司匹林联用于急性冠脉综合征患者。虽然较新的噻吩并吡啶类药物-普拉格雷的整体出血风险较氯吡格雷更高，但其ICH风险基本相同。替卡格雷是一种能与血小板P2Y12受体可逆性结合的非噻吩并吡啶类制剂，其ICH风险与氯吡格雷相比较，仅有无显著性差异的增加。另一种静脉应用的非噻吩并吡啶类制剂-坎格雷洛，也没有显示出较氯吡格雷更高的ICH风险。此外，双重抗血小板治疗可能和口服抗凝血药有相似的总体出血率。
凝血功能障碍在神经重症病房内较为常见，对临床医生构成了巨大挑战，而相关性脑出血是凝血功能障碍患者主要的神经并发症。与VKA相比较，新的靶向型口服抗凝剂导致颅内出血的风险可能较低；但其抗凝效果的逆转可能也更复杂。紧急识别并纠正脑出血和创伤性脑损伤患者的凝血功能障碍是减少其血肿扩大和改善功能预后的关键一环。常规凝血检测不能可靠反映体内真实的凝血状况，而床旁重点照护检验或血液粘弹性分析，或许有助于识别或监测相关患者凝血功能障碍的进展。对华法林患者，重点监测指标是国际标准化比率INR；对阿司匹林患者重点监测血小板功能和血栓弹力图TEG；对肝素患者重点监测活化部分凝血酶原时间ＡＰＴＴ；对ｔＰＡ等溶栓药物重点监测纤维蛋白原含量。
资料来源：西安·医院神经外科. ｗｗｗ．ｃａｃａｈ．ｃｏｍ。０２９－８６１８７９０３/８６１８７９００
杨医生
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