创伤特殊人群服用新型口服抗凝药出血后

上期回顾：持续性淋巴细胞减少是ICU获得性感染和入住ICU时持续低血压患者死亡的危险因素

火凤凰翻译组出品

朱帅医院

关键点

1.患者越来越多的使用新型口服抗凝药物（NOACs），比如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班,依度沙班，此类药物用于预防和治疗房颤、卒中、心肌梗死、心瓣膜病、深静脉血栓及肺栓塞等。

2.伴有大出血或者致命性出血的创伤患者紧急或者立即拮抗正在使用抗凝药物，可以引发灾难性的血栓并发症，如：卒中、心肌梗死、肺栓塞。因此拮抗抗凝药的利弊权衡需要个体化评估，而且要考虑到创伤患者出血的严重性，或者拮抗抗凝药的必需性以及患者潜在的血栓形成的风险。

3.目前，新型口服抗凝药物的特异性靶向拮抗药正在评估其作用，并且某些药物已经批准应用。同时，抗纤维蛋白溶解药、凝血酶原复合物和这些新型特异性靶向拮抗药，进一步治疗的证据仅仅限制于健康的人体受试者、动物模型和体外研究。

4.需着重阐明：创伤性出血患者止血后，在其出院前，重新使用抗凝药以避免使其长时间处于血栓形成的风险之中。

背景

在美国，创伤是死亡的第三位主要因素。创伤中心动态数据显示，严重受伤的老年患者也来越多。坠落、头外伤、出血性并发症在死亡率占有主要比例。创伤患者往往受困于伴或不伴出血的凝血病，但在老年创伤患者中，由于药物药理作用诱发的凝血病，成为加重出血新的严重的风险因素。

抗凝血药物是紧急或长期防治多数血栓疾病的重要药物。长期以来，华法林（维生素K拮抗剂，VKA）是唯一可用的口服抗凝药。它的应用受制于不可预测的药理作用、狭窄的治疗窗、多种食物与药物的相互作用、频繁的监测需求以及较高的并发症发生率。北美口服华法林的房颤患者紧急就医的人群中，仅有59%的患者其血药浓度在有效治疗浓度。

过去的十余年，制药业着重于借助于凝血酶和凝血因子Xa直接抑制剂研发新型口服抗凝血药（NOACs），用以防治血栓性疾病。这些新型直接或者间接抗凝剂越来越多的应用于多数疾病：房颤、卒中、心肌梗死、心瓣膜病、深静脉血栓和肺栓塞（表1）。

与华法林比较而言，新型的抗凝血药物更加明显优势：稳定的药代动力学的特点、血流中快速达到治疗水平、稳定的药物清除率、极小的食物药物相互影响。NOACs药效在房颤患者中有最好的研究。在含有名房颤患者3个随机对照试验（RCTs）大范围的系统回顾和Meta分析报道称，与华法林相比，NOACs(达比加群,利伐沙班、阿哌沙班)可以减少以下风险：全因卒中、全身性卒中、出血性卒中，全因死亡率和血管性死亡率。

患者和临床医师也应该认识到NOACs的副作用。3个大型RCTs（RE-LY,5ROCKET-AF,6ARISTOTLE7）结论表明，NOACs组大出血年发生率是2.13%-3.6%，华法林组3.09%-3.4%。相似地，NOACs组出血性卒中率（0.1%–0.5%）低于华法林组（0.38%–0.70%）。NOACs导致的出血发生率和结果均低于华法林。

13项RCTs涉及,名使用NOACs、华法林的房颤、静脉血栓患者，经过近期的meta分析证实，NOACs组大出血死亡率低于华法林组（7.6%NOACvs11%华法林）。与华法林组相比，进一步的分析支持NOACs组有下列指标较低的相对风险（RR）：致命性出血风险（RR,0.53;95%可信区间（CI）,0.43–0.64），心血管死亡率（RR,0.88;95%CI,0.82–0.94），全因死亡率（RR,0.91;95%CI,0.87–0.96）。

尽管上述证据是有道理的，但是开始热衷于于这些药物，需要注意以下3个方面：并非经常有容易的可行的评价这些药物的药理学的凝血病的程度，多数NOACs最佳的逆转策略正在发展中，服用这些药物的患者受伤后存在危及生命的出血的风险。因此，对于NOACs患者创伤后重症患者的治疗，清晰明确的最佳的拮抗策略和目的明确的治疗至关重要。

患者评估概述

重症创伤患者的起始评估与治疗往往包含以下方面：建立有效气道，快速、持续的血流动力学评价，开放大口径静脉通路与输血，这些措施用于失血性休克、持续出血、严重贫血和血小板减少症的治疗，还包括创伤性凝血病的纠正。快速纠正体温、血pH值、血电解质平衡（尤其是钙）是确保正常凝血级联主要功能的首要措施。伴有NOAC药理性凝血病的创伤患者进行治疗时，要完整的病史采集及全面的活动性出血评估。

服用NOACs创伤患者正确的治疗，首先要有准确的病史、详细的医疗依从性，例如上次服药的剂量。NOACs患者也经常服用其他影响凝血的药物（如阿司匹林、氯吡格雷）。临床医师也应考虑到患者有意或是无意过量服用抗凝药物的可能。患者潜在的伴随疾病，如慢性肾病、肝功能失常等，也应该考虑到，因为这些疾病可造成额外的出血，或者延迟标准剂量NOACs的代谢。

评价服用NOACs创伤患者最重要的部分是测定患者最近一次NOACs的摄入量。抗凝程度或者状态与最近一次NOACs摄入量息息相关，这一点对于预计当前出血的病程和采取的干预措施很重要。遇见使用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班抗凝治疗的患者时，临床医师应该牢记一点，NOACs的药理作用远远低于华法林。华法林的半衰期平均是40小时，但是药物的抗凝作用仍可达4-5天。相比而言，凝血酶直接抑制剂，达比加群，半衰期平均14小时，凝血因子Xa抑制剂，利伐沙班（7h）和阿哌沙班（12h），都是显著的短半衰期药物，这些要去可以较短的时间内达到要去清除。NOACs代谢和排泄依靠肾脏和肝脏的功能，因此肾脏或肝脏功能失常时，NOACs的清除会被延迟。那么，准确知晓最近一次摄入的NOAC的种类、剂量、时间，以及患者潜在的肝肾功能状况后，就可以实施NOAC的拮抗策略。

紧急或者立即实施抗凝药物的拮抗适用于灾难性的血栓并发症，诸如卒中、心肌梗塞、静脉血栓形成和肺栓塞。如果决定紧急逆转抗凝剂的作用，当前创伤出血状态精确评估和紧急措施终止出血的必要性是至关重要的。医生首要确定和考虑出血的部位、是否活动性出血、还是出血已止。就像很多事情一样，出血发生在一定范围，起初很小或是很一般，但是有时会变得很严重，甚至危及生命，特别是在使用药物抗凝的患者。（图1）

大出血伴大量失血（如血管损伤、胃肠病）或者严重出血到密闭空间（如颅腔、胸腔及间隔综合征）是需要紧急逆转抗凝作用。疾病治疗期间出现的大出血或者致命性出血需紧急干预。服用NOACs的创伤患者需要快速的临床判断，以确定当前出血的危险性和拮抗抗凝剂的必要性。鉴于NOACs较短的半衰期，这就有可能对少量出血患者的干预措施推迟足够长的时间，以待其体内抗凝剂作用自然消退后再实施。相反的，如果紧急或者急诊的干预是必需的，拮抗策略就是最值得的赞赏的。结合拮抗的必需性，这些关键决定还要依据目前患者紧迫性和出血的风险、手边可应用的措施，进行个体化实施。

实验室评估概述

较之传统应用华法林作为口服抗凝药，更多偏爱NOACs是由于它们不需要抗凝监测，患者也不需要经常抽血滴定血药浓度以达到PT/INR狭窄的治疗窗；而华法林却恰恰相反。NOACs可预测的药代动力学排除常规的实验室监测。急诊读取标准凝血实验结果需要注意警报，例如创伤患者的评估，因为所有的NOACs均可改变标准凝血实验结果。标准凝血实验，如PT/INR、部分活化凝血酶时间（aPTT）、凝血酶时间（TT）、抗凝血因子Xa活性，对于测量NOACs的作用具有局限性。需要注意的是，没有哪种药物不要求监测抗凝，又有可行的、及时客观的实验监测它们。

服用达比加群的患者中，有证据表明，aPTT有助于判定达比加群的持续抗凝效用。Lindahl和他的同事指出，aPTT延长超过90秒，表明达比加群仍有持续的抗凝作用。但是更加敏感的实验是TT，TT正常范围内，临床医师可以确定该患者目前没有严重的抗凝效果。相反，TT时间延长，对于判定当前的抗凝作用没有帮助。稀释TT实验和蝰蛇毒凝血实验是最好的监测达比加群抗凝效果的方法，但是大多数的研究所不作为常规的实验检测。

对利伐沙班、阿哌沙班,依度沙班的评价，特别是凝血因子Xa活性检测，许多研究所已经够实施，但是仅有少部分医师能够及时进行常规检测。系统回顾已发表的、详尽的达比加群、利伐沙班、阿哌沙班,依度沙班的效果体内外实验数据。表2显示依据研究发现与结论，筛选出临床药物作用与凝血实验相互关系。NOACs可以影响血栓弹力图及相似的即时检验的结果；但是与以下方面的关联数据缺乏：药物浓度、大出血、和/或临床重要的抗凝作用。

表2NOACs对普通凝血实验的影响

实验

达比加群

阿哌沙班

利伐沙班

依度沙班

aPTT

正常aPTT，排除药物过量

正常PT/INR，排除显著药物水平

校准后，敏感

正常TT，排除显著药物水平

活化凝血因子Xa活动度

抗Xa正常，排除显著药物水平

校准后，敏感

推荐筛选实验

抗Xa

药理学治疗观点

伴随严重出血或是危及生命出血的创伤患者，需要紧急拮抗NOACs的作用，这类患者包括正在抗凝治疗的、活动性出血的、以及将要进行外科干预治疗的。当前，一种解药或者直接拮抗剂拮抗多种NOACs，是不可行的（除外达比加群）。最佳的拮抗策略源于有限的临床经验和各种止血治疗的组合，例如维生素K、血液成分输血、重组凝血因子VIIa、去氨加压素、凝血酶原复合物（PCCs）、抗纤溶蛋白溶解药、特异性靶向解药。伴随每种NOAC拮抗策略总结，每种治疗方法将随后逐个讨论。

维生素K

维生素K（维生素K1）通过提供必需基团用于合成易受华法林抑制的凝血因子（II,VII,IX,X）、蛋白C、蛋白S，进而使PT/INR正常。同等剂量下，静脉注射维生素K比皮下注射更快翻转INR，伴随输注新鲜冰冻血浆（FFP）或者PCC以改善功能结果的协议输血逆转方法应当放弃。NOACs患者PT/INR延长，可误导并且不代表凝血因子缺陷。静脉注射维生素K拮抗NOACs当然也就不被推荐。

输血

输血是严重出血创伤患者经常采用的血液必需成分支持治疗。压缩红细胞输血是有要求的，依据出血的比例和失血量。一般来说，患者血小板数量正常，血小板输血不能用来拮抗NOACs抗凝作用。然而，血小板减少性紫癜患者出血时应当被治疗，由于潜在的血小板减少症，而且，如果大量出血或是危及生命的出血，应当输注血小板。作为大量输血协议一部分的FFP被用以替代严重出血丢失的凝血因子。年，美国胸科医师协会修改《CHEST》指南，推荐伴有大出血的VKA治疗方法，即使用4钟因子的PCC快速逆转抗凝作用，而非FFP。没有证据支持FFP个体化应用是伴有出血的NOAC患者的拮抗策略。

抗纤溶药物

抗纤溶药物，包括氨甲环酸，曾经用于严重甚至危及生命的出血。尽管临床数据缺乏，NOACs患者危及生命的出血，氨甲环酸可以考虑辅助应用。CRASH-2显示早期（受伤后3h内）应用氨甲环酸（1g，快速注射；继之，8小时后再次注射1g）显著的减少创伤后出血死亡风险。尽管关于创伤患者的研究缺乏，另一种抗纤溶药物，6-氨基己酸的用量是依据患者出血需逆转的紧迫性。

去氨加压素

去氨加压素（DDAVP）用于治疗受损的血小板功能，主要见于尿毒症、vonWillebrand病或者使用抗血小板药物。DDVAP典型剂量是0.3mg/kg静脉注射，通过内皮细胞释放vonWillebrand因子达到提高血小板功能的预期目标。DDAVP在伴出血的NOAC患者中有效性缺乏高质量的数据证明。尽管如此，考虑到该药低血栓形成风险、低成本、广泛的可获得性，或许是治疗严重甚至危及生命出血的适当的治疗。

重组活化凝血因子VIIa

重组活化凝血因子VIIa（rFVIIa;诺其NovoSeven）在源于破损内皮细胞的组织因子的参与下发挥凝血，通过直接结合血小板、提高血块稳定性，促进血块形成。该药被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗先天性血友病，也用于治疗急性出血、外科出血、创伤、脑出血。对照实验结果显示，与安慰剂相比，rFVIIa减少血制品总的输注量，但是不影响死亡率。

多项回顾性研究表明，比较其他的拮抗策略，仅单一使用rFVIIa改善临床止血、死亡率或是功能性结果的数据是有限的，尽管该药快速逆转NOACs患者的某些凝血参数。Levy及其同事在名患者的研究中很好地显示，与安慰剂相比，静脉注射超标准剂量的rFVIIa治疗严重出血，存在导致动脉血栓形成并发症的高风险性，其风险性显著高于安慰剂组（5.5%vs3.2%;P=0.）。动脉血栓形成的并发症的发生率在75岁及其以上年龄组更高（10.8%vs4.1%;P=0.02）。

凝血酶原复合物（PPCs）

PCCs含有多种凝血因子、蛋白和由血浆提纯的肝素。按照规格，PCCs含有3-4种高水平的凝血因子（3因子PCCs含有凝血因子II、IX、X；4因子PCCs含有II、VII、IX、X）。激活的PCCs（aPCCs）至少含有1种处于激活状体的凝血因子。和标准的凝血因子相比，PCCs的好处在于，快速的准备时间、快速逆转INR、较少的用量以及较低的感染风险，进而成为FFP的替代品。成本价格和可使用性限制PCCs的使用。

Kcentra（人凝血酶原复合物）是美国目前唯一可用的4因子PCC，并且FDA认可的应用于紧急逆转维生素K拮抗相关性出血，但是人凝血酶原复合物往往超说明书应用于NOACs的拮抗治疗。同样的，凝血因子VIII抑制物旁路激活剂(FEIBA)是仅有的可用的aPCC，FDA认可用于血友病患者严重出血的治疗。

10个健康非出血的志愿者中，以剂量依赖性的方式给药，4因子PCC可以修复先前由利伐沙班损伤的凝血酶生成。另外，12个非出血的志愿者中，欧洲的4因子PCC（辅酶因子）能够拮抗利伐沙班引起的PT时间延长、内源性凝血酶潜力正常；但是却不能纠正达比加群引起的凝血时间延长。所有种类的PCCs在拮抗利伐沙班的抗凝作用方面不具有等同的效果。注意到，相似的研究显示，美国产的4因子PCC（Kcentra）以50单位/kg的剂量，，仅能轻微的缩短健康志愿者静脉注射的利伐沙班引起的凝血时间延长。兔出血模型研究，由利伐沙班诱导的出血，4因子PCC对于失血量无任何帮助，部分缩短凝血时间。

考虑到PCC拮抗达比加群，一项啮齿动物实验中，周和他的同事们比较了4因子PCC、rFVIIa、FFP治疗颅内出血的止血效果。4因子PCC、rFVIIa、FFP三组中颅内出血量无显著差别。但是，与其他两组比较，4因子PCC组死亡率大量降低。同一模型中，4因子PCC可以减少啮齿动物因横断尾部引发的出血，但是剂量要达到单位/kg，25-50单位/kg的剂量则无效。一个小规模临床病例报告，该报告含有6名因利伐沙班、阿哌沙班、达比加群引起的颅内出血的患者，FEIBA(50units/kg)治疗后，没有发现颅内出血增加，也没有出现血栓或者出血

并发症。

大部分检测PCC拮抗NOACs的效果的研究以动物实验、体外实验或者健康志愿者为研究对象。这些研究者根据研究结果进行推测，但是这些来源于健康志愿者、动物模型的结论是否可以拓展应用于严重出血的创伤患者体内效果，依旧不得而知。

解药

一般来说，没有哪种止血药是属于真正的NOACs解药，因为所谓的解药不能持续解除NOACs对凝血酶和凝血因子X的抑制。Idarucizumab(Praxbind)，一种人类抗体片段，被用来拮抗达比加群特异性抗凝作用。RE-VERSEAD研究包含90名患者，这些患者严重出血或者急需紧急的侵入性措施（8h），均因为接受达比加群治疗，而使用Idarucizumab（2.5g，间隔15min，共2次）。拮抗效果评价可以使用稀释TT、蝰蛇毒凝血时间来检测，多于90%的患者，抗凝作用的逆转可以在静脉注射药物后的开始的10-30分钟内达到。

全部的凝血因子Xa抑制剂的拮抗药物正在研究中，并有望收到FDA的许可（andexanetalfa）。这类药物充当诱饵，结合凝血因子Xa抑制剂，使其钝化。服用治疗量的阿哌沙班或利伐沙班的名50-75岁的患者，弹丸式静脉注射andexanetalfa（阿哌沙班患者mg，利伐沙班患者mg）相当有效，可在数分钟内逆转抗凝活性。尽管尚未证实，但是在初步研究中，小分子的解毒剂（PER,Perosphere）直接结合，拮抗直接抗凝药物、凝血因子Xa抑制剂、肝素（包括依诺肝素）的抗凝特性。对于NOAC相应的拮抗剂的远期数据和临床经验还是必需的，尽管主要的副作用没有被发现。

非药理治疗选择

伴创伤的NOACs患者最佳的拮抗时机包括其他的非药理治疗措施。如果有可能的话，将药物清除出血环系统或者胃肠道，有助于预防进一步的凝血病。

活性炭

活性炭（活性炭溶液）可以结合某种药物和毒物，使其在胃肠吸收之前排除体外。根据NOACs应用研究，活性炭体外可以结合达比加群，有效减少新近摄入药物的吸收。尽管没有数据显示活性炭结合选择性的凝血因子Xa抑制剂，但是使用活性炭是合理的措施，用以减少新近摄入的药物，也是拮抗NOACs的需要。如果摄入药物时间在最近的1-2小时内，活性炭混悬剂可以经口或鼻饲单次剂量25-g注入消化道。

血液透析

紧急拮抗达比加群，血液透析是一种选择，因为该药没有血浆蛋白结合，经肾排出体外，以减少药物的抗凝作用。血压透析2小时，就可以减少终末期肾病患者体内达比加群约65%的血药浓度，但由于药物高容积分布，还会造成药物终末再结合。由于药代动力学差异，血压透析去除利伐沙班、阿哌沙班效果不是很好，不能应用于拮抗这些药物的治疗。

并发症

必须谨记，出血患者服用抗凝药物只为一个原因，降低血栓栓塞的风险。一般来说，医师很擅长出血时停用NOACs。但是快速的逆转抗凝剂，伴随着将患者暴露于起初服用抗凝药物同样的血栓栓塞的高风险状态。对于患者的好消息就是，多数患者有一些出血，但是相比小中风，很容易治疗。权衡血栓栓塞和出血的风险，对于有效的治疗这些患者很重要。拮抗抗凝剂的决策是多因素的决策，需要考虑到血栓栓塞风险和出血严重程度。

CHADS2（充血性心衰，高血压病，75岁，糖尿病，卒中或短暂脑缺血发作TIA）或者CHADS2-VASc（(CHADS2-血管疾病，65-74岁，女性）适用于房颤患者计算分值，可以快速判定患者血栓栓塞导致卒中的风险（表3）。血栓形成的并发症低、中、高危分层基于治疗的抗凝药物和既往史（表4）。例如，没有危及生命的出血情况：躯干出血、密闭空间严重中枢神经系统出血，作者不会对高风险血栓栓塞患者推荐快速拮抗抗凝剂。

恢复抗凝

不能以某种及时的方式恢复抗凝将会带来可悲的后果。出血治疗后，不能以某种及时的方式恢复抗凝，患者并非死于再发的出血，而是死于血栓栓塞的并发症。

尽管某些患者经过出血治疗后明确不血药恢复抗凝治疗，但是这一部分是极其少数的。被医师认为需要恢复抗凝治疗的大多数普通患者，是那些因为跌倒导致出血的老年患者。源于MEDLINE综述数据，进行马可夫决策分析的研究指出，房颤患者年卒中率5%，但在1年中跌倒次，跌倒导致的硬膜下血肿的出血风险，胜过减少抗凝治疗的卒中获益。

一项回顾性实验显示，胃肠道出血治疗后，不能恢复华法林治疗的患者，90天血栓性事件增加10余倍（华法林恢复组0.4%vs华法林未恢复组5.5%）。至为重要的是，恢复华法林的治疗可以减少胃肠道出血患者68%的死亡率，并且在随后的90天的死亡事件归因于胃肠道再发出血。胃肠道出血后，15-90天内恢复华法林治疗可达到最低的死亡率。

近期丹麦的一项研究，随访1年监测口服抗凝药物（OAC）相关性颅内出血（ICH）。3项全国登记记录被用到，名患者进行1年的随访。主要结局是缺血性卒中/全身性栓塞/全因死亡率。3个组别比较：OAC恢复组，抗血小板治疗取代OAC组、OAC或者抗血小板未恢复组。OAC恢复组患者的主要结局是减少的。主要结局的再发率：OAC恢复组13.6（10.1-18.3），抗血小板组25.7（20.7-31.9），非恢复组27.3（23.6-31.6）。重要的是，3组间ICH再发没有显著的差别。与其他两组相比，OAC恢复组5年后的死亡率明显的降低了。

表3房颤患者卒中危险分层

CHADS2风险评估表

风险因子

计分

充血性心衰

高血压病

75岁

糖尿病

既往卒中/TIA

房颤患者CHADS2卒中风险

CHADS2总分

非围手术期：年卒中发生率（95%CI）

围手术期：术后30天卒中发生率（95%CI）

1.9(1.2–3)

1.01(0.83–1.21)

2.8(2–3.8)

1.62(1.46–1.79)

4(3.1–5.1)

2.05(1.87–2.24)

5.9(4.6–7.3)

2.63(2.26–3.04)

8.5(6.3–11.1)

3.62(2.66–4.8)

12.5(8.2–17.5)

3.65(1.83–6.45)

18.2(10.5–27.4)

7.35(2.42–16.3)

CHA2DS2-VASc

风险因子

计分

充血性心衰

高血压病

≥75岁

糖尿病

卒中/TIA/血栓栓塞

血管疾病

65-74岁

性别（女性）

房颤患者CHA2DS2-VASC卒中风险

CHA2DS2-VASC总分

校正卒中发生率（%/年）

1.3

2.2

3.2

6.7

9.8

9.6

6.7

15.2

说明：CHADS2和CHA2D2-VASc是评估房颤患者卒中最有效的工具。它们也可用于决定阿司匹林或者口服抗凝药物是否必须应用。

表4需抗凝治疗的患者的血栓风险分层

血栓风险分层

抗凝治疗指征

机械性心脏瓣膜病

房颤

静脉血栓栓塞（VTE）

高风险

任何二尖瓣修复术

任何笼球或者翻瓣主动脉瓣假体

近期（6个月内）卒中/TIA

CHADS25或6分

近期（3个月内）卒中/TIA

风湿性心瓣膜病

近期（3个月内）VTE

严重血栓形成倾向a

中风险

主动瓣双叶假体和以下≥1个风险因素：房颤、既往卒中/TIA、高血压、糖尿病、CHF、年龄＞75岁

CHADS23或4分

既往3-12个月VTE

活跃的癌症（6个月内治疗或者姑息治疗的）

再发的VTE

非严重的血栓形成倾向b

低风险

主动瓣双叶假体没有房颤，不合并其他卒中风险因素

CHADS20-2分

既往VTE＞12月，没有其他风险因素

最近，德国19个中心参与的多中心的回顾性队列研究，评价OAC相关ICH患者以下方面的治疗效果：快速逆转抗凝药、血压控制、抗凝药物恢复。该大型研究通报了几个重要的成果。4小时内INR小于1.3，伴收缩压降至低于mmHg，较于单用其他治疗方法，能够成功、更加有效的减少出血量。研究者也指出，ICH随访1年，未恢复OAC患者缺血性事件显著频繁发生。但在第1年中，组间出血事件没有差别。未恢复OAC组相比，恢复OAC治疗的患者1年存活率有明显的提高。显著伴随减少长期不良神经功能风险的唯一参数是，出院时、出院后3个月、出院后1年的以修正的Rankin评分为基础的OAC恢复情况。

总结

伴有严重创伤损伤的NOACs患者的治疗正在越来越常见。医师应该知晓创伤中NOAC诱导的凝血病的合适治疗方法。

伴直接凝血因子Xa抑制剂抗凝药（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）、高致死风险的出血患者，建议静脉注射4因子PCC（Kcentra）50单位/kg/次，4次；或者aPCC（FEIBA）50单位/kg/次，4次。如果4因子PCC不可获得，3因子PCC加FFP或者rFVIIa也是可以的。如果末次剂量的NOAC是在2小时内摄入的，活性炭一次约50g可以经口或者经鼻腔摄入。一旦决定逆转抗凝药并且能够获得解药，凝血因子Xa拮抗药的解药（andexanetalfa）被强烈推荐作为一线药物，紧急拮抗直接抑制凝血因子Xa抗凝药的作用。

表5创伤损伤后治疗性抗凝和抗血小板治疗的恢复时机

出血类型

恢复抗凝治疗a、b

抗凝剂

抗血小板

手足、胸部或者腹部创伤

有血栓风险，出血停止后，全部抗凝治疗应恢复。

撤除DAPT24h后，评估出血可能。

高风险：4天内开始。

出血停止后24h，所有服用阿司匹林的患者，作者推荐恢复阿司匹林81mg治疗。

中风险：1-2周开始。

DES12个月、BMS＜3个月，或者颅内支架＜12个月，1-2周内开始第2种药物治疗。

低风险：2-4周开始。

创伤性颅内、蛛网膜下腔出血

重新评估抗凝治疗的原因：抗血栓药vs抗血小板药。

撤除DAPT24h后，评估出血可能。

有血栓风险，出血停止后，全部抗凝治疗应恢复

出血停止后24h，所有服用阿司匹林的患者，作者推荐恢复阿司匹林81mg治疗。

高风险：出血后7-10天恢复。

DES12个月、BMS＜3个月，或者颅内支架＜12个月，1-2周内开始第2种药物治疗。

中风险：出血后2-3周天恢复。

少量出血：如果神经体检和CT支持稳定改善的，48小时内恢复。

低风险：出血后3-4天恢复。

大量出血：服用阿司匹林5天。

说明：我们研究推荐创伤后恢复治疗性抗凝和抗血小板的时机，源于专家的一致建议。

缩写：BMS：裸金属支架。DAPT：双联抗血小板治疗。DES：药物洗脱支架。

a需评估使用指征、血栓症风险、临床显著再出血的风险。

b患者使用阿司匹林作为预防动脉粥样硬化的首要措施，有理由认为出血完全停止后，才可以再次服用阿司匹林。

必需说明，出院前抗凝治疗应当恢复；停用抗凝治疗前，应该与下列人员仔细交流：患者本人和/或其代理人，患者主要的医疗提供者，和/或为患者开具抗凝药的专家。这是一个多学科决策，应包括所有重要的利益相关方。我们的指导意见基于某些证据，但是大多数基于多学科专家组的观点，包括创伤外科学、心脏病学、神经介入外科学、消化内科、血管外科学。何时、是否恢复抗凝治疗的决策基于患者血栓栓塞的风险（例如患者首先服用药物的原因，患者的出血类型）表5提供了创伤出血患者推荐意见的例子。

对于伴有严重，甚至危机生命的出血创伤患者，并伴有使用直接凝血酶抑制剂类抗凝药物（达比加群），作者建议新型解药idarucizumab(Praxbind)作为一线用药进行拮抗治疗，2.5g/次IV，间隔15min，共2次。若上述药物不易取得，考虑静脉注射FEIBA，50u/kg，IV。文献中，4因子PCC是最后选择。PCCs（无论是否活化）不能被认为是治疗达比加群伴出血的标准治疗，因为证据的质量等级是低的。尽管逻辑上很难说通，但是紧急血液透析被认为是可以减少达比加群的抗凝作用。相似的，如果最近一次药物摄入是在2小时内，活性炭应当注入消化道，以限制药物更进一步的吸收及其药理性凝血病。

表6NOACs拮抗剂总结

药物

最佳拮抗策略

紧急需求（需在1小时内拮抗）

非急迫的

华法林

5mgIV维生素K

停药

4因子PCC(Kcentra)

INR用量

2–units/kg(max=units)

4–units/kg(max=units)

units/kg(max=units)

也可使用3因子PCC+rFVIIa代替4因子PCC

可以考虑FPP

考虑口服1-5mg维生素K，直到PT/INR≤1.7

达比加群

最近1次摄入在2小时内，考虑活性炭

停药

Idarucizumab(Praxbind)，2.5g/次IVq15min，2次

最近1次摄入在2小时内，考虑活性炭

解药不可获得，aPCC（FEIBA）50units/kgmax=units/kg/d，或者4-factorPCC(Kcentra)50units/kgmax=units。

考虑延长透析时间（直至60%的药物被清除）。

考虑紧急血液透析

如果内生肌酐清除率≤30mL/min，鉴于药物半衰期延长，在侵入性操作前，保留药物≥48h。

利伐沙班、

阿哌沙班、

依度沙班

最近1次摄入在2小时内，考虑活性炭

停药

解药Andexanetalfa治疗

最近1次摄入在2小时内，考虑活性炭

解药不可获得时，4-factorPCC(Kcentra)50units/kg

max=units，或者aPCC(FEIBA)50units/kgmax=units/kg/d

如果内生肌酐清除率≤30mL/min，鉴于药物半衰期延长，在侵入性操作前，保留药物≥36h。

说明：我们研究推荐创伤后恢复治疗性抗凝和抗血小板的时机，源于专家的一致建议。

医师必须一直谨记，PCCs或者其他任一种止血药物可以带来严重的血栓形成风险。因此，临床决策要求在逐个研究个案的基础上，决定每一个患者个体的出血情况和血栓形成风险。涉及的抗凝药相当复杂，相应的对于创伤患者的治疗计划也复杂。伴有创伤的NOACs患者大出血的最佳治疗策略和推荐意见总结在表3和表6（完）。

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