当前位置： 非创伤性脑出血 > 治疗方法 > 去氨加压素对损伤前使用抗血小板药物的轻度
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张晓蕾刘薇翻译张丽娜校对
摘要:
背景及目的：去氨加压素(DDAVP)已被建议用于创伤性脑损伤(TBI)患者的抗血小板药物逆转，但描述其对临床结局影响的数据有限。本研究的目的是评价DDAVP对损伤前应用抗血小板药物的颅脑损伤患者血肿扩大和血栓形成的影响。
方法：对年7月至年5月间连续入住我院一级创伤中心并在损伤前使用过抗血小板药物的成年患者进行回顾性分析。排除标准为：住院时间24小时，DDAVP不是通过静脉注射给药，DDAVP剂量0.3mcg/kg，或者计算机断层扫描（CT）没有脑出血的迹象。根据是否使用DDAVP对患者进行分组，比较两组间血肿扩大的发生率。血栓事件被认为是次要结局指标。多变量分析用于混杂变量的控制。
结果：在纳入分析的例患者中，例（78%）接受了DDAVP。平均年龄76±12岁，最常见的损伤机制为跌倒（76%），69%的患者为急性硬膜下血肿，49%为多脑室出血。91%的患者GCS的初始评分在13到15分之间。阿司匹林是最常见的抗血小板方案（N=，75%），其次是双抗血小板方案（N=26，13%）和二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂（N=25，12%）。有DDAVP组和无DDAVP组患者血肿扩大发生率分别为14%和30%（p=0.）。在多变量分析中，调整了年龄、损伤严重程度评分、多脑室出血、损伤前使用大剂量阿司匹林（81mg）、ADP受体抑制剂、口服抗凝剂、凝血酶原复合物浓缩物或血小板等因素后，DDAVP与血肿扩大之间的关系仍然显著（校正OR0.[95%CI0.–0.]，p=0.）。两组间血栓性事件发生率无差别（DDAVP，2.5%，无DDAVP，4.5%；p=0.）。
结论：DDAVP与损伤前使用抗血小板药物的轻度TBI患者血肿扩大的发生率较低相关。这些结论证明了一项随机对照试验对于进一步评估DDAVP在该适应症中的必要性。
关键词：去氨加压素，阿司匹林，血小板聚集物抑制剂，创伤性脑损伤，血肿，颅内出血
引言：
抗血小板药物被广泛应用于心脑血管疾病患者，其益处是有目共睹的。然而，这些药物的使用给创伤患者的治疗带来了一些问题，特别是在有创伤性脑损伤（TBI）的个体中。损伤前抗血小板药物的使用史与患者预后之间的关系曾有过争论，在一些研究中报道患者的致残率和死亡率的增加。最近的一项系统综述发现，接受抗血小板治疗的患者与未接受抗血小板治疗的患者相比，发生创伤性颅内出血（ICH）的风险增加（OR[95%CI]=1.87（1.27–2.74））。对非创伤性颅内出血患者的其他研究显示，抗血小板治疗有显著的血肿扩大风险。血小板活性分析显示血小板功能受损与血肿体积增加和早期血栓形成有关。因此需要紧急逆转的治疗策略。
最近的循证指南已经解决了颅内出血情况下抗血小板药物逆转的问题。其中一个建议是考虑单剂去氨加压素（DDAVP）。DDAVP是一种加压素类似物，可增强血小板在血管内皮上的粘附和聚集。尽管很少有研究描述DDAVP在神经创伤后用于抗血小板药物的紧急逆转。事实上，描述DDAVP在这一人群中的益处的现有数据仅限于通过血小板功能测试改善血小板活性；缺乏临床结果数据。然而，副作用的低风险、低成本和建议的益处在等待临床结局数据之前证实了这一考虑。本研究的主要目的是评价DDAVP对损伤前接受抗血小板药物治疗的TBI患者血肿扩大发生率的影响。次要结局指标将比较血栓不良事件的发生率。
方法
研究开始之前获得了审查委员机构的批准。这项回顾性队列研究确定了年龄在18岁或以上，在年7月至年5月期间住进我们的I级创伤中心的连续成年患者，并在损伤前使用了抗血小板药物。如果患者的住院时间小于24小时，DDAVP非静脉途径使用，DDAVP的剂量0.3mcg/kg，或者在CT扫描上没有TBI的证据，则排除这些患者。
对纳入的患者进行了以下变量的评估：人口统计学、损伤机制、颅脑损伤类型、其他非颅脑相关损伤、损伤严重程度评分(ISS)、格拉斯哥昏迷评分(GCS)、是否需要开颅手术、伤前抗血小板方案、伤前抗凝剂、是否接受血小板输注、是否接受凝血酶原复合物(PCC)、血肿扩大、血栓事件、住院时间和出院状态。伤前用药史是根据我们机构的常规做法确定的，其中包括详细的用药史，并根据需要咨询或核实药房。我们机构的标准做法是在入院后6小时重复CT扫描，此后至少每24小时重复一次。评估的首要结局指标是血肿扩大的发生率，其血肿扩大定义为超过基线的20%或发现首次CT扫描未显示新的血肿。作为第二次测量，血肿扩大定义为超过基线的33%或有新的血肿被报告。血肿扩大是通过回顾性CT扫描确定的，并由经过专业认证的神经重症医师进行解释。两位独立的神经重症医师确诊了所有的血肿扩大。两人在解释CT扫描时都对患者是否使用DDAVP盲法。脑出血、硬膜外血肿(EDH)、硬膜下血肿(SDH)按ABC/2法计算血肿大小。对于多腔性出血的患者，如果不止一种类型的出血扩大，最大的出血事件被认定为血肿扩大。次要结局指标是DDAVP相关的血栓形成，它被定义为发生在DDAVP使用或入院后48小时内出现的血栓并发症(未使用DDAVP患者)。药物相关血栓不良事件按病理生理学进一步分为动脉性(如心肌梗死、脑血管意外)或静脉性(如深静脉血栓、肺栓塞)。
根据DDAVP的使用情况将患者分为两组(有或无)。从年7月到年10月，DDAVP的使用没有标准化，由医生自行决定。年10月后，实施了一项方案，包括单剂量静脉注射DDAVP0.3mcg/kg，用于在伤前服用抗血小板药物的TBI患者。收集上述数据后，比较各组之间的人口统计学、损伤类型和严重程度以及治疗结果。为了控制两组间的混杂变量和基线差异，以血肿扩大为因变量进行了单变量分析，并确定了相关因素。在单变量分析之后，进行了多变量分析，确定了血肿扩大的危险因素。通过单因素分析确定p0.1的因素，再加上预期可能影响血肿扩大的临床因素进入模型(无论p值如何)(如年龄、抗血小板方案、抗凝剂等)，建立多因素模型。保留p值0.05的变量作为血肿扩大的独立危险因素。根据先验假设完成了亚组分析，包括损伤前使用抗血小板治疗（药物和剂量）。
对于成对比较，对于正态分布数据使用Studentt检验，如果数据偏斜则使用Mann-WhitneyU分析连续数据。根据需要，使用Pearson的卡方检验或Fisher的精确检验来分析二分类数据。使用Logistic回归进行多变量分析。用Hosmer和Lemeshow检验及c-统计量进行校正和判别。使用多变量分析的输出以及分类和回归树(CART)分析的方法来创建决策树。通过卡方自动交互检测法建立决策树。数据表示为平均值±标准偏差，中位数（四分位间距）或n（％）。p值0.05确定了统计学显着性。所有统计分析均使用IBMSPSSStatistics25.0版（IBM，Armonk，NY）。
结果
共分析例患者。平均年龄(76±12)岁，最常见的损伤机制为跌倒(76%)。SDH是最常见的颅脑损伤类型(69%)，49%的颅脑损伤为多腔室损伤。91%的患者GCS在13到15之间(表1)。例患者中，例接受了DDAVP治疗。剂量为0.3±0.01mcg/kg，给药时间为3.1(1.9~4.9)小时。最常使用的抗血小板药物(即DDAVP和非DDAVP)是阿司匹林(表2)。总体而言，除了损伤后血小板输注和损伤前口服抗凝剂外，两组在基线上相当匹配(表2)。在伤前口服抗凝药物的患者中，DDVAP组和非DDAVP组分别有89%(n=8)和88%(n=7)的患者同时使用了PCCs(p=1.00)。
总体上，有35名患者出现血肿扩大（17％）。其中血肿扩大最常见的类别是硬膜下血肿（n=20），其次为颅内出血（n=9）。1名患者为硬膜外血肿扩大，而5名患者出现了新的血肿。在接受DDAVP的患者中，血肿扩大的发生率较低（14％对30％，p=0.）（表3）。对于血肿扩大的患者，基线和最终出血容积分别为8.1（2.6-16.9）mls和25.7（9.9-67.6）mls；p0.[DDAVP组，n=18]和4（0.9-19.5）mls和10.4（4.3-46.8）mls；p=0.[无DDAVP组，n＝12]。两组之间的并发症发生率是相似的（DDAVP，2.5％vs.DDAVP，4.5％；p=0.）。
单变量分析的结果显示在表4中。多变量分析是在基本模型中使用以下变量进行的：年龄，ISS，是否使用DDAVP，损伤前使用大剂量阿司匹林（81mg），损伤前使用ADP-受体拮抗剂（即氯吡格雷），损伤前口服抗凝药，多室性颅脑损伤（颅脑损伤分类1），PCC及血小板输注。最终模型包括年龄，DDAVP，大剂量阿司匹林，损伤前口服抗凝药，多室颅脑损伤和血小板输注，其中DDAVP被保留作为血肿扩大的保护因素（OR[95％CI]=0.（0.–0.）；p=0.）。（表5）校正和判别统计是适当的（Hosmer和Lemeshow检验，p0.05；c-statistic=0.）。
亚组分析显示，使用DDAVP的益处主要见于损伤前使用小剂量阿司匹林(≤81mg)的患者。具体而言，服用小剂量阿司匹林的血肿扩大率在DDAVP组为10%(10/96)，而无DDAVP组为29%(8/28)(p=0.)。此外，CART分析显示，最有可能受益的患者群是那些接受DDAVP治疗、损伤前使用了小剂量阿司匹林、有非复杂性头部损伤、年龄在86岁或以下的患者(图1)。相反，在服用大剂量阿司匹林、腺苷二磷酸腺苷抑制剂或同时服用阿司匹林和腺苷二磷酸腺苷抑制剂的患者中，没有观察到使用DDAVP的益处[高剂量阿司匹林：DDAVP，33%(7/21)vs.无DDAVP，25%(1/4)，p=1.00；ADP抑制剂：DDAVP，18%(3/17)vs.无DDAVP，50%(4/8)，p=0.；阿司匹林+ADP抑制剂：DDAVP，9.1%(2/22)vs.无DDAVP，0%(0/4)，P=1.00]。
讨论：抗血小板药物广泛应用于心脑血管疾病患者。事实上，在最近一项针对45-75岁美国成年人的调查中，52%的人目前正在使用阿司匹林。虽然这些药物的益处是有据可查的，但它们的风险在老年人中更为突出，特别是在那些有跌倒风险的人身上。据估计，65岁以上超过四分之一的人每年都会跌倒，而跌倒是导致TBI的最常见原因。此外，一份关于接受长期抗血小板治疗的患者的报告指出，75岁以上患者的颅内出血的风险与年轻的患者相比增加了两倍多(HR[95%CI]=2.21(1.21-4.05))。这些药物的广泛使用及其在重大损伤后对发病率和死亡率的影响给临床医生在急性治疗环境中的管理带来了重大挑战。
最近来自神经危重医学会的指南提出了颅内出血患者抗血栓和抗血小板药物的逆转策略。在这些建议中，有一项建议是考虑对使用阿司匹林/Cox-1抑制剂或ADP受体抑制剂的颅内出血患者考虑单剂量DDAVP(0.4mcg/kg)(有条件的推荐，低级别证据)。此外，欧洲创伤后大出血和凝血障碍的治疗指南建议在接受抗血小板药物的患者或血管性血友病治疗中使用DDAVP(0.3mcg/kg)(Grade2C)。相比之下，包括奥地利几个跨学科组织在内的协商声明既不能提出支持使用DDAVP的建议，也不能提出反对使用DDAVP的建议。我们的数据支持DDAVP的使用。我们已经证明，在损伤前服用抗血小板药物的TBI患者中，使用DDAVP可以降低血肿扩大的发生率。这一试验结果是在控制各种混杂因素，包括年龄、抗血小板方案和伴随的抗凝治疗后证实确有区别。此外，早期血栓事件没有增加(即，在DDAVP注射后48小时内)。
很少有数据描述DDAVP在紧急抗血小板逆转中的应用，特别是在神经危重病人群中。Kapapa等人报道了DDAVP24mcg对10例接受阿司匹林治疗的颅内出血患者血小板功能的影响。应用DDAVP后，血小板功能在30min内接近正常值。同样，Naidech等人报道14例接受DDAVP0.4mcg/kg治疗的颅内出血患者的血小板功能明显改善(用带肾上腺素的血小板功能分析仪测量)，与阿司匹林的逆转效果一致。其中两名患者出现血肿增长；两名患者均是在症状出现较长时间后(3小时)接受的DDAVP治疗。Kim等人回顾性分析外伤性颅内出血患者，评价DDAVP（0.15或0.3mcg/kg）联合血小板输注对出血进展的影响。治疗后出血进展的发生率没有差异（OR[95%CI]1.4（0.8-2.4））。而他们的研究队列中只有13%（n=54）的人在受伤前使用阿司匹林或氯吡格雷。
用DDAVP观察到的益处主要体现在年龄在86岁或以下，仅有单一部位损伤且损伤前使用小剂量阿司匹林的患者。服用大剂量阿司匹林或ADP抑制剂的患者血肿扩大没有减少。这可能是由于该队列中的患者人数少（n=76）和统计效能不足所致。或者，它可能与DDAVP的剂量反应曲线有关。在我们的队列中，静脉注射剂量为0.3mcg/kg。该剂量是从DDAVP的早期报道中推算出来的，用于预防接受手术的血友病和血管性血友病患者的出血。有趣的是，随着剂量的增加（最高0.5mcg/kg），凝血因子VIII的活性会更大。但是，有其他研究表明，使用0.3mcg/kg可以达到最大效应。然而，在DDAVP的抗血小板药物逆转作用的应用方面，DDAVP的量效曲线还没有得到很好的研究。对于服用更高剂量的阿司匹林或其他抗血小板药物的患者，可能需要更高剂量的DDAVP。然而，这些结果是从亚组分析中获得的，应该被视为一种假说。要回答这个研究问题，还需要进一步的研究。
对于正在接受抗血小板药物治疗的颅脑损伤患者，应该考虑进行血小板输注。然而，这一观点也受到争议。一项大型多中心随机对照试验评估了血小板输注对急性颅内出血患者死亡率或血小板输注依赖性的影响。有趣的是，接受血小板输注组的死亡或依赖发生率高于标准治疗组(OR[95%CI]=2.05(1.18-3.56))。关于其机制有几种假说，包括继发于血栓形成的病变扩大、脑缺血以及促炎作用。在我们的队列中，大约38%的患者接受了血小板输注。作为我们多变量分析的一个因素，似乎不会影响血肿扩大。
除抗血小板药物外，我们分析中的一小部分患者损伤前曾口服抗凝药。损伤前口服抗凝剂对预后的影响已被广泛记录。我们发现使用单变量和多变量分析，口服抗凝剂对血肿的扩大均无影响。这可能是由于大多数患者损伤前抗凝剂使用的是华法林而PCC对于华法林有积极逆转作用。
目前有评估血小板功能或血小板抑制剂存在的测试，这些测试可能有益于个体化该人群的逆转策略。实际上，相当多的患者可能对阿司匹林或ADP受体抑制剂没有反应，这可能会影响DDVAP的给药决策。此外，抗血小板疗法的作用可能超出损伤前所指定的主要适应症。一些研究表明，接受输血并在受伤前服用抗血小板药物的患者，肺功能障碍和多器官功能衰竭的发生率较低。尽管对血肿扩大的担忧将超过了这种可能的受益，但即时检验可以提供DDAVP能使谁受益的有信息。
我们的试验必须考虑几个限制。首先是任何单中心回顾性研究设计固有的局限性，包括因适应症而引起的混淆。其次，是否给予DDAVP的决定不是由研究方案或随机决定，而是通过临床途径的接受和实施来确定。虽然没有明显的继发于损伤严重程度的偏倚，但确实存在时间依赖性偏倚的可能性。其次是纳入接受了可能影响血肿扩大程度的药物的患者，例如口服抗凝药和血小板输注。虽然我们试图在统计分析中控制这些混杂因素，但通过前瞻性试验进行随机化是必要的。另一个限制是，除了在详细的用药史(入院时获得)提供的信息之外，我们不能评估抗血小板方案的依从性。作为常规做法的一部分，我们可以通过配药室核实患者用药历史，但不能核实受伤时的依从性(例如，通过血小板功能测试等)。此外，我们分析中包括的患者数量很少，特别是没有接受DDAVP的患者样本。虽然这是第一次评估DDAVP对TBI患者影像学结局的具体影响的研究，但与样本量相关的限制(例如，统计效能不足、过度拟合等)可能存在。最后，在我们的分析中，患者队列主要由继发于跌倒的轻度头部损伤的老年患者组成，这些数据可能无法推广到损伤程度更严重的TBI患者。
结论
DDAVP与损伤前使用抗血小板药物的轻度TBI患者的血肿扩张减少有关。试验数据证明了下一步随机对照试验的合理性，因为DDAVP给药是安全的，可能是有效的。此外，还需要进行额外的研究，以确定是否需要基于特定的抗血小板药物的替代性给药策略。
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