创伤性颅脑损伤与癫痫导致癫痫的潜在机制

莫煜楠彭倩宜翻译刘志勇校对

摘要

创伤后癫痫仍是脑外伤患者的重点问题。创伤后癫痫占总癫痫病例的10%-20%。虽然可以预防早发性癫痫,但没有有效的治疗方法可以预防迟发性癫痫。神经损伤随时间的进展以及这种损伤进展如何导致迟发性癫痫的发生,我们仍然知之甚少。在这篇综述中,我们讨论了创伤后癫痫的流行病学和危险因素以及目前用于治疗的药物。我们强调了当前方法的局限性,并为进一步研究提供了建议。其关键是设计临床前模型来研究创伤后癫痫发生发展的重要机制。我们将讨论现有模型为理解急性损伤提供了什么,以及还需要什么来进一步理解迟发性癫痫。新的模型将用于研究联系急性损伤与慢性改变的新通路。这种转变的重要组成部分可能是由toll样受体,神经炎症和tau蛋白介导的。在最后一节中,我们将重点介绍目前的实验性疗法,这些疗法可能用于预防和治疗创伤后癫痫。随着对创伤后癫痫和损伤进展的了解不断深入,将有可能设计出具有特定分子靶点的更佳治疗方法,以预防脑外伤后迟发性癫痫的发生。

1.介绍

创伤性颅脑损伤(TBI)是获得性癫痫的主要病因。在退伍军人中,57%的癫痫发作与TBI有关。脑损伤后立即发生明显的电生理变化,并可通过脑电图检测到。癫痫发作不仅是TBI后早期发病率和死亡率升高的原因,而且是TBI后几年内死亡的主要原因。创伤后通常采取癫痫预防措施,但成功率不一。这种预防措施主要用于预防单一的急性创伤后癫痫发作(PTS),但对于预防反复发作的慢性创伤后癫痫(PTE)几乎没有效果。可能导致PTE的潜在机制尚不清楚,这使得PTE更可能难以进行医疗管理。尽管进行了预防治疗,4-53%的TBI患者仍有慢性癫痫发作。不幸的是,在过去的一个世纪里,很少有新的用于预防PTE的方法被发现。

要想改善治疗方案,重要的是阐明PTE的病理生理学基础。为此,可利用临床前模型了解损伤的内在生化机制。动物模型可用于研究神经损伤后癫痫发作的自然进展。在过去,研究PTE的实验方法经常使用如红藻氨酸或戊四氮(PTZ)等癫痫诱导剂。虽然这些模型提供了令人信服的证据,表明谷氨酸信号和γ-氨基丁酸-A受体(GABA-A)通路的变化可能在TBI后急性癫痫发作中起作用,但它们未能回答自然进展的TBI如何导致迟发性癫痫发作。基因调控如何影响这些急性受体和通道的变化,人们知之甚少，是一个值得研究的问题。有研究表明,谷氨酸信号通路随着γ-氨基丁酸能(GABAnergic)活性的降低而增加,正如我们稍后讨论的,这种现象可能是由于microRNA的调节。关键的问题是为什么有些人从这些短暂的信号变化中恢复,而另一些人继续发展为PTE。最近来自临床前啮齿动物模型的证据表明,神经炎症可能在平衡转变为PTE过程中发挥关键的生理作用。我们特别讨论了toll样受体的作用,以及在损伤后期,神经炎症如何导致海马中间神经元的丢失。通过临床和临床前研究，我们获得了重要认知。脑挫伤及继发炎症的脑外伤患者癫痫发作的风险高于未发生脑挫伤的患者。由神经炎症导致的氧化应激和线粒体功能障碍等机制似乎会增加TBI后癫痫的发病和进展,并可能导致PTE神经变性。

在本文中,我们将首先回顾流行病学,继而讨论治疗选择,临床前模型,PTE发展的生化级联反应和新的药物靶点,将讨论与PTE相关的流行病学和症状,特别强调患者的性别,损伤严重程度,主要损伤机制和遗传背景。我们还将重点介绍目前用于急性PTS预防治疗的治疗方案,阐述其作用机制和潜在的副作用，并讨论导致PTE治疗无效的潜在因素。为了改善TBI的预后和减少其后迟发性癫痫的发生,需要设计临床前模型用于研究生化通路。现有模型的优点和缺点将在随后关于TBI后癫痫发展的生化机制研究中概述。最后,我们将探讨值得进一步研究的重要生化通路,并讨论这些通路如何有助于发现新的药物靶点。由于目前没有任何治疗方案可以完全预防PTE,因此长期目标是通过针对损伤进展中特定的和重要的机制来改进治疗方法。通过发展靶向治疗,在一个世纪内,我们可能看到TBI后迟发性癫痫发作的大幅减少。

2.流行病学和临床表现

癫痫发作是TBI后可能发生的主要并发症,癫痫的发展是神经创伤患者重点

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